Прерывистая терапия у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получающих ипилимумаб и ниволумаб

Критерии включения:

• Группа 1:

  • Должен пройти как минимум один, но не более двух предшествующих режимов антиангиогенной терапии (включая, помимо прочего, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, тивозаниб и бевацизумаб) при распространенном или метастатическом ПКР. Допускается также предшествующая цитокиновая терапия (например, IL-2, IFN-α), вакцинотерапия или лечение цитотоксическими препаратами.
  • Не более трех общих предшествующих системных схем лечения в условиях распространенного или метастатического ПКР.

• Когорта 2:

  -- Достигнутая SD, PR или CR после введения первой линии терапии Ipi/Nivo (до 4 доз) для распространенного/метастатического ПКР с последующим 24-недельным (+/- 8 недель; минимум 3 вливанием) поддерживающей терапии Nivo. Зачисление пациентов будет происходить после завершения 24 недель (+/- 8 недель; минимум 3 инфузии) поддерживающей терапии ниволумабом.

• Гистологическое подтверждение почечно-клеточного рака (ПКР) (любая гистология)
• Распространенный или метастатический ПКР.
• Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST 1.1.
• Должен пройти как минимум один, но не более двух предшествующих режимов антиангиогенной терапии (включая, помимо прочего, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, тивозаниб и бевацизумаб) при распространенном или метастатическом ПКР. Допускается также предшествующая цитокиновая терапия (например, интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон (ИФН)-α), вакцинотерапия или лечение цитотоксическими препаратами.
• Пациенты, получавшие неоадъювантную и/или адъювантную терапию до развития метастатического заболевания, также могут быть включены при условии, что с момента последней дозы прошло не менее 12 месяцев. Эти схемы не учитываются при подсчете общего количества предшествующих терапий, разрешенных для включения в исследование.
• Не более трех общих предшествующих системных схем лечения в условиях распространенного или метастатического ПКР, и должны быть доказательства прогрессирования во время или после последней полученной схемы лечения и в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Оценка эффективности Карновского (KPS) ≥70%
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать эффективный метод (методы) контрацепции, иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала терапии и не должны кормить грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследования на животных показали, что ниволумаб может причинить вред плоду при введении беременным женщинам. Женщины, кормящие грудью, исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб может выделяться с грудным молоком и может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год.
• Готовность и возможность дать информированное согласие.

• Лабораторные критерии для включения в исследование должны соответствовать следующим критериям:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (измерено или рассчитано по формуле Кокрофта-Голта).
  • количество лейкоцитов ≥ 2000/мкл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемаглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН
  • Билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

Критерий исключения:

• Только группа 1:

  -- Предварительное лечение препаратами против запрограммированной смерти (PD)-1, лигандом против запрограммированной смерти 1 (PD-L1), лигандом против запрограммированной смерти 2 (PD-L2), против кластера дифференцировки (CD137) или антитело против цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или любое другое антитело или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.

• Противораковая терапия менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата (менее 28 дней для бевацизумаба) или паллиативная, фокальная лучевая терапия менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечились и нет визуализирующих признаков прогрессирования в течение 28 дней после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы ниволумаба.
• Крупная операция (например, нефрэктомия) менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любое активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния или предшествующей терапии, требующей заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные стероиды и заместительная терапия стероидами в дозах > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона.
• Любое известное активное хроническое заболевание печени.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Любой положительный тест на вирус гепатита В или гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или помешать интерпретации результатов по безопасности.
• Сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)