Ивосидениб (AG-120) с ниволумабом в мутантных опухолях IDH1

Критерии включения:

• Быть старше 18 лет.
• Иметь гистопатологический диагноз (свежий или сохраненный образец биопсии опухоли, предпочтительно собранный в течение последних 3 лет) распространенной солидной опухоли, для которой радикальное лечение недоступно, и прошли соответствующие стандартные варианты лечения (по мнению лечащего исследователя). .

• Имейте задокументированное заболевание с мутацией гена IDH1 (из свежей биопсии опухоли или из самой последней доступной опухолевой ткани из банка) на основании сертифицированного CLIA секвенирования (протестированы варианты мутации R132C/L/G/H/S).

  • Для глиомы необходимо иметь как 1) заболевание с усилением контраста, так и 2) класс II по классификации ВОЗ 2016 г.
• Иметь балл ECOG PS 0 или 1 (Приложение 11.1)
• Иметь по крайней мере одно оцениваемое и измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1 (солидные опухоли) или критериями оценки ответа в нейроонкологии (RANO) (глиома).
• Выздоровели от токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до исходного уровня или ≤ степени 1, если не стабилизировались под медицинским наблюдением по мнению исследователя.

• Иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствуют:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 или 1,5 × 109/л
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 или 100 × 109/л

• Иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени (или первичной опухоли печени) ИЛИ ≤ 2 × ВГН у пациентов с глиомой

• Иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

  • Креатинин сыворотки < 1,5 × ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (СКФ): (140 — возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин)/72 x сыворотка креатинин

• Быть в состоянии понять и быть готовым подписать форму информированного согласия (или иметь юридическое представительство) и соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные анализы, включая серийные заборы периферической крови, биопсии и образцы мочи, во время исследования. Законно уполномоченный представитель может дать согласие от имени участника, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено ЭСО/Независимым комитетом по этике (НЭК).
• Женщины-участницы с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 72 часов до первоначального введения исследуемого препарата, затем каждые 4 недели ± 1 неделю или отрицательное подтверждение от акушера в случае сомнительных сывороточных результатов беременности. Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб, или которые не находились в естественной постменопаузе (т.е. у которых не было менструаций) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Мужчины с партнершами, которые являются женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться с тем, что они или их партнеры будут использовать две эффективные формы контрацепции (включая по крайней мере одну барьерную форму) при репродуктивной сексуальной активности.
• Женщинам детородного возраста (WOCBP), получающим ниволумаб, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
• К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, внутриматочные системы, высвобождающие гормоны, двусторонняя перевязка маточных труб, презервативы со спермицидом или стерилизация партнера-мужчины.

Критерий исключения:

• Получали предварительно ингибитор IDH.
• Получал предшествующую контрольную терапию (антитела против PD1/L1 или анти-CTLA4)
• Получал системную противораковую терапию или исследуемый препарат менее чем за 2 недели до дня 1). Кроме того, первая доза исследуемого препарата не должна вводиться до истечения периода ≥ 5 периодов полувыведения (t1/2) исследуемого препарата.
• Для пациентов с солидными опухолями: лучевая терапия метастатических очагов заболевания менее чем за 2 недели до 1-го дня, а для пациентов с глиомой лучевая терапия проводилась в течение 3 месяцев до этого.
• Пациентам с солидными опухолями проводят лучевую терапию печени, химиоэмболизацию и радиочастотную аблацию менее чем за 4 недели до дня 1.
• Участники не должны иметь диагноз иммунодефицита или получать системную стероидную терапию в дозе > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной во время первой дозы исследуемого лечения.
• У участников не должно быть активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• У участников не должно быть в анамнезе неинфекционного пневмонита, для лечения которого требовались стероиды.
• У участников не должно быть признаков интерстициального заболевания легких.
• Для пациентов с солидными опухолями известны симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 1 недели и имеют рентгенологически стабильное заболевание в течение не менее минимум за 1 месяц до начала обучения.
• Иметь в анамнезе другой первичный рак, который требует лечения, прогрессирует или который, по мнению лечащего исследователя, сделает оценку заболевания ненадежной.
• Наличие признаков внутричерепного или внутриопухолевого кровоизлияния по данным МРТ или компьютерной томографии (КТ). Участники с разрешившимися послеоперационными изменениями, точечным кровоизлиянием или гемосидерином имеют право на участие.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель после 1-го дня или не оправился от послеоперационной токсичности.
• Беременны или кормите грудью.
• Принимают известные сильные индукторы CYP3A4 или чувствительные препараты-субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (Приложение 0), если только их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥5 t1/2 до дозирования.
• Принимают препараты-субстраты, чувствительные к переносчику P-гликопротеина (P-gp), с узким терапевтическим диапазоном (Приложение 0), если их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥ 5 t1/2 до назначения исследуемого лечения.
• Имеют активную инфекцию, требующую системной противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой > 38,5°C в течение 7 дней после 1-го дня (по усмотрению лечащего исследователя) могут быть включены участники с опухолевой лихорадкой).
• Иметь любую известную гиперчувствительность к любому из компонентов ивосидениба или ниволумаба.
• Наличие значительного активного сердечного заболевания в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение 0); инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; и/или инсульт.
• Имеют скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT (с использованием формулы Фридерисии) (QTcF) (Приложение 0) ≥ 480 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез удлиненного интервала QT). синдром). Блокада ножки пучка Гиса и удлиненный интервал QTcF допускаются с разрешения медицинского монитора.
• Принимают лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT (Приложение 0), за исключением случаев, когда их можно заменить другими лекарствами в течение ≥ 5 t1/2 до дозирования или если лекарства не могут быть должным образом проверены во время исследования. (Если эквивалентное лекарство недоступно, следует тщательно контролировать QTcF.)
• Наличие известных инфекций активного гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС), известные положительные результаты на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Допускаются участники с устойчивым вирусным ответом на лечение ВГС или иммунитетом к предыдущей инфекции ВГВ. Допускаются участники с хроническим гепатитом В, который адекватно подавляется в соответствии с институциональной практикой.
• Иметь какое-либо другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение 12 месяцев после 1-го дня) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретация результатов исследования и, по мнению лечащего исследователя, сделает участника неприемлемым для участия в этом исследовании.
• Имеют известное активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническую диарею, резекцию желудка в анамнезе или дисфагию поясного бандажа, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают прием внутрь или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при медикаментозном лечении разрешена (при условии отсутствия потенциального лекарственного взаимодействия).
• Помещены в учреждение по распоряжению судебных или административных органов.