Terapia intermitente en pacientes con carcinoma de células renales metastásico tratados con ipilimumab y nivolumab

Criterios de inclusión:

• Cohorte 1:

  • Debe haber recibido al menos uno pero no más de dos regímenes previos de terapia antiangiogénica (incluidos, entre otros, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib y bevacizumab) en el entorno de CCR avanzado o metastásico. También se permite la terapia previa con citocinas (p. ej., IL-2, IFN-a), la terapia con vacunas o el tratamiento con citotóxicos.
  • No más de tres regímenes de tratamiento sistémico previo en total en el entorno de CCR avanzado o metastásico.

• Cohorte 2:

  --Lograron SD, PR o CR después de la administración de la terapia de primera línea con Ipi/Nivo (hasta 4 dosis) para el CCR avanzado/metastásico seguido de 24 semanas (+/- 8 semanas; mínimo 3 infusiones) de mantenimiento con Nivo. El reclutamiento de pacientes ocurrirá después de completar 24 semanas (+/- 8 semanas; mínimo 3 infusiones) de nivolumab de mantenimiento.

• Confirmación histológica de carcinoma de células renales (RCC) (cualquier histología)
• CCR avanzado o metastásico.
• Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1
• Debe haber recibido al menos uno pero no más de dos regímenes previos de terapia antiangiogénica (incluidos, entre otros, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib y bevacizumab) en el entorno de CCR avanzado o metastásico. También se permite la terapia previa con citocinas (por ejemplo, interleucina (IL)-2, interferón (IFN)-α), la terapia con vacunas o el tratamiento con citotóxicos.
• Los pacientes tratados con terapia neoadyuvante y/o adyuvante antes del desarrollo de enfermedad metastásica también pueden incluirse siempre que hayan transcurrido al menos 12 meses desde la última dosis. Estos regímenes no cuentan para el número total de terapias anteriores permitidas para la inclusión en el ensayo.
• No más de tres regímenes de tratamiento sistémico anteriores en total en el entorno de CCR avanzado o metastásico, y debe tener evidencia de progresión en o después del último régimen de tratamiento recibido y dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥70 %
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar métodos anticonceptivos efectivos, tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio de la terapia y no deben estar amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los estudios en animales han demostrado que nivolumab puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres que amamantan están excluidas de este estudio porque nivolumab puede excretarse en la leche humana y existe la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes.
• Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.

• Los criterios de laboratorio para ingresar al estudio deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (medida o calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
  • recuento de glóbulos blancos ≥ 2000/µL
  • Neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemaglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)

Criterio de exclusión:

• Cohorte 1 solamente:

  --Tratamiento previo con un anti-muerte programada (PD)-1, anti-muerte programada ligando 1 (PD-L1), anti-muerte programada ligando 2 (PD-L2), anti-grupo de diferenciación (CD137), o anticuerpo anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.

• Terapia contra el cáncer menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (menos de 28 días para bevacizumab) o radioterapia focal paliativa menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión por imágenes durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune o terapia previa que requiera reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Cualquier enfermedad hepática crónica activa conocida.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o hepatitis C que indique una infección aguda o crónica.
• Condición médica conocida (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)