Thérapie intermittente chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique traités par l'ipilimumab et le nivolumab

Critère d'intégration:

• Cohorte 1 :

  • Doit avoir reçu au moins un mais pas plus de deux schémas thérapeutiques anti-angiogéniques antérieurs (y compris, mais sans s'y limiter, le sunitinib, le sorafenib, le pazopanib, l'axitinib, le tivozanib et le bevacizumab) dans le cadre d'un RCC avancé ou métastatique. Une thérapie antérieure par cytokines (par exemple, IL-2, IFN-a), une thérapie vaccinale ou un traitement avec des cytotoxiques est également autorisée.
  • Pas plus de trois régimes de traitement systémique antérieurs au total dans le cadre du RCC avancé ou métastatique.

• Cohorte 2 :

  --Atteint SD, PR ou CR après l'administration d'un traitement de première ligne avec Ipi/Nivo (jusqu'à 4 doses) pour le RCC avancé/métastatique suivi de 24 semaines (+/- 8 semaines ; minimum 3 perfusions) de Nivo d'entretien. Le recrutement des patients aura lieu après la fin de 24 semaines (+/- 8 semaines ; minimum 3 perfusions) de nivolumab d'entretien.

• Confirmation histologique du carcinome à cellules rénales (RCC) (toute histologie)
• RCC avancé ou métastatique.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1
• Doit avoir reçu au moins un mais pas plus de deux schémas thérapeutiques anti-angiogéniques antérieurs (y compris, mais sans s'y limiter, le sunitinib, le sorafenib, le pazopanib, l'axitinib, le tivozanib et le bevacizumab) dans le cadre d'un RCC avancé ou métastatique. Une thérapie antérieure par cytokines (par exemple, interleukine (IL)-2, interféron (IFN)-α), une thérapie vaccinale ou un traitement avec des cytotoxiques est également autorisée.
• Les patients traités par thérapie néoadjuvante et/ou adjuvante avant le développement d'une maladie métastatique peuvent également être inclus à condition qu'au moins 12 mois se soient écoulés depuis la dernière dose. Ces régimes ne comptent pas dans le nombre total de traitements antérieurs autorisés pour l'inclusion dans l'essai.
• Pas plus de trois régimes de traitement systémique antérieurs au total dans le cadre du RCC avancé ou métastatique, et doit avoir des preuves de progression sur ou après le dernier régime de traitement reçu et dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 %
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces, avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement et ne doivent pas allaiter. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les études animales ont démontré que le nivolumab peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car le nivolumab peut être excrété dans le lait maternel et le risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an
• Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.

• Les critères de laboratoire pour l'entrée à l'étude doivent répondre aux critères suivants :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault).
  • nombre de globules blancs ≥ 2000/µL
  • Neutrophiles ≥ 1500/µL
  • Plaquettes ≥ 100 000/µL
  • Hémaglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Aspartate Aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 x LSN
  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

Critère d'exclusion:

• Cohorte 1 uniquement :

  --Traitement antérieur avec un anti-mort programmée (PD)-1, un ligand anti-mort programmée 1 (PD-L1), un ligand anti-mort programmée 2 (PD-L2), un anti-Cluster de différenciation (CD137), ou anticorps anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.

• Traitement anticancéreux moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude (moins de 28 jours pour le bevacizumab) ou radiothérapie focale palliative moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et s'il n'y a aucune preuve d'imagerie de progression pendant 28 jours après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie) moins de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute maladie auto-immune active connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune ou à un traitement antérieur nécessitant un remplacement hormonal, un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou des affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Toute maladie hépatique chronique active connue.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à la diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
• Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)