Terapia przerywana u pacjentów z rakiem nerki z przerzutami leczonych ipilimumabem i niwolumabem

Kryteria przyjęcia:

• Kohorta 1:

  • Musi otrzymać co najmniej jeden, ale nie więcej niż dwa schematy terapii antyangiogennej (w tym między innymi sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, tiwozanib i bewacizumab) w zaawansowanym lub przerzutowym RCC. Dozwolona jest również wcześniejsza terapia cytokinami (np. IL-2, IFN-a), terapia szczepionką lub leczenie lekami cytotoksycznymi.
  • Nie więcej niż trzy wcześniejsze schematy leczenia systemowego w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego raka nerki nerki.

• Kohorta 2:

  --Osiągnięcie SD, PR lub CR po podaniu terapii pierwszego rzutu Ipi/Nivo (do 4 dawek) w przypadku zaawansowanego/przerzutowego RCC, po którym następuje 24 tygodnie (+/- 8 tygodni; minimum 3 infuzje) leczenia podtrzymującego Nivo. Rekrutacja pacjentów nastąpi po zakończeniu 24 tygodni (+/- 8 tygodni; minimum 3 infuzje) leczenia podtrzymującego niwolumabem.

• Histologiczne potwierdzenie raka nerkowokomórkowego (RCC) (dowolna histologia)
• Zaawansowany lub przerzutowy RCC.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Musi otrzymać co najmniej jeden, ale nie więcej niż dwa schematy terapii antyangiogennej (w tym między innymi sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, tiwozanib i bewacizumab) w zaawansowanym lub przerzutowym RCC. Dozwolona jest również wcześniejsza terapia cytokinami (na przykład interleukiną (IL)-2, interferonem (IFN)-α), terapia szczepionką lub leczenie lekami cytotoksycznymi.
• Pacjenci leczeni terapią neoadiuwantową i (lub) adjuwantową przed rozwojem choroby przerzutowej mogą być również włączeni, pod warunkiem, że od ostatniej dawki upłynęło co najmniej 12 miesięcy. Te schematy nie wliczają się do całkowitej liczby wcześniejszych terapii dopuszczonych do włączenia do badania.
• Nie więcej niż trzy wcześniejsze schematy leczenia ogólnoustrojowego w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego raka nerki nerkowej i muszą być dowody progresji w trakcie lub po ostatnim otrzymanym schemacie leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wynik Karnofsky'ego (KPS) ≥70%
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji, mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia i nie mogą karmić piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że niwolumab podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab może przenikać do mleka ludzkiego i może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie
• Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody.

• Kryteria laboratoryjne umożliwiające włączenie do badania muszą spełniać następujące kryteria:

  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (zmierzony lub obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta).
  • liczba białych krwinek ≥ 2000/µl
  • Neutrofile ≥ 1500/µL
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µL
  • Hemaglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN
  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)

Kryteria wyłączenia:

• Tylko kohorta 1:

  --Wcześniejsze leczenie ligandem antyprogramowanej śmierci (PD)-1, ligandem antyprogramowanej śmierci 1 (PD-L1), ligandem antyprogramowanej śmierci 2 (PD-L2), anty-klasterem różnicowania (CD137) lub przeciwciało przeciw cytotoksycznemu białku 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.

• Terapia przeciwnowotworowa na mniej niż 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (mniej niż 28 dni dla bewacyzumabu) lub paliatywna radioterapia ogniskowa na mniej niż 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodów obrazowych na progresję przez 28 dni po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu.
• Poważna operacja (np. nefrektomia) mniej niż 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Każda aktywna znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną lub wcześniejszą terapią wymagającą zastępczej terapii hormonalnej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce > 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Każda znana czynna przewlekła choroba wątroby.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Znany stan chorobowy (na przykład stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który zdaniem badacza zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
• Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).