Terapia intermittente nei pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con ipilimumab e nivolumab

Criterio di inclusione:

• Coorte 1:

  • Deve aver ricevuto almeno uno ma non più di due precedenti regimi terapeutici anti-angiogenici (inclusi, ma non limitati a, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib e bevacizumab) nel contesto di RCC avanzato o metastatico. È consentita anche una precedente terapia con citochine (p. es., IL-2, IFN-a), terapia vaccinale o trattamento con citotossici.
  • Non più di tre regimi di trattamento sistemico precedente in totale nel contesto di RCC avanzato o metastatico.

• Coorte 2:

  --Raggiunto SD, PR o CR dopo la somministrazione della terapia di prima linea con Ipi/Nivo (fino a 4 dosi) per RCC avanzato/metastatico seguita da 24 settimane (+/- 8 settimane; minimo 3 infusioni) di mantenimento Nivo. L'arruolamento dei pazienti avverrà dopo il completamento di 24 settimane (+/- 8 settimane; minimo 3 infusioni) di mantenimento con nivolumab.

• Conferma istologica di carcinoma a cellule renali (RCC) (qualsiasi istologia)
• RCC avanzato o metastatico.
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1
• Deve aver ricevuto almeno uno ma non più di due precedenti regimi terapeutici anti-angiogenici (inclusi, ma non limitati a, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, tivozanib e bevacizumab) nel contesto di RCC avanzato o metastatico. È consentita anche una precedente terapia con citochine (ad esempio, interleuchina (IL)-2, interferone (IFN)-α), terapia vaccinale o trattamento con citotossici.
• Possono essere inclusi anche i pazienti trattati con terapia neoadiuvante e/o adiuvante prima dello sviluppo della malattia metastatica, a condizione che siano trascorsi almeno 12 mesi dall'ultima dose. Questi regimi non contano per il numero totale di terapie precedenti consentite per l'inclusione nello studio.
• Non più di tre regimi di trattamento sistemico precedente in totale nel contesto di RCC avanzato o metastatico e deve avere evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto ed entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky (KPS) ≥70%
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci, avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio della terapia e non devono allattare. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché studi sugli animali hanno dimostrato che nivolumab può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne che allattano sono escluse da questo studio perché nivolumab può essere escreto nel latte materno e il potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato.

• I criteri di laboratorio per l'ammissione allo studio devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
  • conta leucocitaria ≥ 2000/µL
  • Neutrofili ≥ 1500/µL
  • Piastrine ≥ 100.000/µL
  • Emaglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

Criteri di esclusione:

• Solo coorte 1:

  --Trattamento precedente con un ligando anti-morte programmata (PD)-1, ligando anti-morte programmata 1 (PD-L1), ligando anti-morte programmata 2 (PD-L2), anti-cluster di differenziazione (CD137), o anticorpo anti-citotossico T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint.

• Terapia antitumorale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (meno di 28 giorni per bevacizumab) o radioterapia palliativa focale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante imaging per 28 giorni dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab.
• Intervento chirurgico maggiore (ad es. nefrectomia) meno di 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune o precedente terapia che richiede sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Qualsiasi malattia epatica cronica attiva nota.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica.
• Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
• Forti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).