Дексаметазон в сравнении с преднизоном для лечения астмы у педиатрических стационарных больных; технико-экономическое обоснование

1. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ 1.1 Исходная информация Краткое изложение проблемы Астма является наиболее распространенным детским хроническим заболеванием, поражающим более 15% детей в возрасте от 4 до 11 лет. В 2004 г. астма была причиной 10% и 8% всех случаев госпитализации в Канаде детей в возрасте от 0 до 4 лет и от 5 до 14 лет соответственно. В Онтарио бремя болезней, вызванных астмой, огромно и составляет одну треть государственных расходов на население в целом.

   Ключевым элементом лечения детей с обострениями бронхиальной астмы является назначение кортикостероидов. Кортикостероиды (КС) снижают потребность в госпитализации и риск рецидива после первоначального лечения, а также могут способствовать более ранней выписке из больницы.

   В то время как некоторые больницы уже используют короткий курс дексаметазона для стационарного лечения астмы, нет никаких доказательств в поддержку этой практики в стационарной популяции. Большинство современных схем лечения КС для лечения детей, госпитализированных с обострением астмы, состоят из 5-дневного курса преднизолона или преднизолона. Однако преднизолон и преднизолон связаны с плохим вкусом и значительной рвотой, а также с плохим соблюдением курса лечения. По оценкам, распространенность астмы в течение жизни у канадских детей составляет от 11% до 16%, а обострения астмы являются основной причиной госпитализации детей. В Детской больнице Восточного Онтарио (CHEO) в 2015 г. в стационарные отделения по поводу астмы поступило 215 детей, что составляет 5,4% ежегодных госпитализаций.

   Текущий стандарт кортикостероидной терапии при стационарном лечении астмы КС являются одним из краеугольных камней терапии острой астмы. Их следует вводить как можно раньше в отделении неотложной помощи (ED). Лечение КС снижает потребность в госпитализации, снижает риск рецидива после лечения и приводит к сокращению продолжительности пребывания в стационаре. Существующие схемы лечения кортикостероидами детей, госпитализированных с обострением астмы, обычно состоят из 4-дневного курса преднизолона или преднизолона в дополнение к дозе перорального кортикостероида, полученной в отделении неотложной помощи.

   Дексаметазон против лечения преднизоном/преднизолоном Недавний мета-анализ показал, что 2-дневный прием дексаметазона один раз в день менее эффективен, чем 5-дневный прием преднизолона для предотвращения рецидива астмы у детей в амбулаторных условиях. Кроме того, пациенты, получавшие дексаметазон, значительно реже испытывали рвоту в отделении неотложной помощи и даже после возвращения домой. Предварительные оценки затрат предполагают, что дексаметазон может привести к экономии не менее 3500 долларов США на 100 пациентов по сравнению с традиционным лечением преднизоном или преднизолоном. В CHEO это приведет к экономии более 7000 долларов в год.

   Соблюдение режима лечения кортикостероидами Преднизолон доступен только в Канаде в виде таблеток или смешанной суспензии, что ограничивает использование из-за возможности проглатывания и доступности. По сравнению с дексаметазоном преднизолон связан с плохими вкусовыми качествами, значительной рвотой и плохим соблюдением режима лечения. Преднизолон и преднизолон изготавливаются по сходным рецептам и поэтому имеют схожий вкус. По оценкам одного исследования, приверженность лечению преднизолоном в течение 5 дней составляет всего 64% ​​при детской астме. Как упоминалось выше, амбулаторные данные показывают, что 2-дневный курс дексаметазона столь же эффективен, как и более длительный курс преднизолона и преднизолона, и лучше переносится. Однако, как показал систематический обзор, проведенный главным исследователем настоящего предложения (PROSPERO 2016:CRD42016041766), исследований у госпитализированных пациентов не проводилось. Многообещающе, ретроспективное когортное исследование у детей, госпитализированных с астмой, показало, что дексаметазон по сравнению с преднизоном/преднизолоном может привести к сокращению продолжительности пребывания в стационаре и снижению затрат без разницы в количестве переводов в реанимацию или повторных госпитализаций.

   Безопасность дексаметазона Дексаметазон является сильнодействующим глюкокортикоидом с длительным периодом полувыведения, поэтому были высказаны опасения по поводу его способности подавлять работу надпочечников. Однако исследование высоких доз (~1,7 мг/кг) дексаметазона в/м при острой астме не выявило существенных различий в функции надпочечников на 14-й день между однократной дозой дексаметазона и 5-дневным пероральным приемом преднизолона. Степень угнетения надпочечников, вызванная дексаметазоном, вероятно, сравнима с таковой, наблюдаемой при внутривенном введении метилпреднизолона или умеренных и высоких дозах ингаляционных кортикостероидов. Дети в предлагаемом нами исследовании будут получать кумулятивную дозу дексаметазона 1,2 мг/кг перорально, что значительно меньше, чем в вышеупомянутом исследовании.

   1.2 Обоснование Учитывая важность КС в лечении астмы, значительное снижение частоты рецидивов, связанное с их применением, и высокую распространенность астмы у детей, необходимо определить, можно ли в качестве первого использовать лучше переносимые и приятные на вкус КС. линейная терапия. Хотя существуют амбулаторные данные по этому вопросу, экстраполяция схем лечения на амбулаторную популяцию может быть нецелесообразна, поскольку госпитализированные дети представляют более тяжелую группу пациентов, чем выписанные из отделения неотложной помощи.

   Чтобы определить, является ли дексаметазон по меньшей мере столь же эффективным, как преднизолон/преднизолон при лечении стационарной астмы, исследователи предлагают провести технико-экономическое обоснование в качестве первого шага в разработке будущих многоцентровых испытаний.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследователи планируют определить осуществимость исследования не меньшей эффективности, сравнивая 2 дня дексаметазона с 4 днями стационарного лечения преднизолоном/преднизолоном для стационарного лечения астмы. В частности, следователи определят возможность:

1. Включение пациентов при поступлении в стационар после получения ими первой дозы кортикостероидов (КС) в отделении неотложной помощи
2. Просьба к пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, заполнять дневник симптомов еженедельно в течение 4 недель.
3. Повторное обследование пациентов через 7 дней после дня госпитализации
4. Успешное завершение телефонного наблюдения через 4 недели после выписки из больницы
5. Сбор данных об использовании здоровья после выписки из больницы.

3 МЕТОДОЛОГИЯ 3.1 Дизайн исследования Предлагается практичное рандомизированное исследование. Дети, поступающие в отделение неотложной помощи (ED) Детской больницы Восточного Онтарио (CHEO), будут получать КС (обычно преднизолон/преднизолон 2 мг/кг) в соответствии со стандартом медицинской помощи, изложенным в распечатанном приказе о неотложной помощи и Медицинской директиве по сестринскому делу. . Эта практика отличается от большинства других педиатрических отделений неотложной помощи по всей стране, где дети обычно получают дексаметазон в дозе 0,3 мг/кг при поступлении в отделение неотложной помощи. Поскольку имеются убедительные амбулаторные данные, свидетельствующие о том, что дексаметазон не уступает преднизолону при амбулаторном лечении астмы, возможно, что к моменту начала исследования отделение неотложной помощи CHEO переключится на введение дексаметазона в дозе 0,3 мг/кг детям с острым обострением астмы. реализуется. Ослепление участников и членов медицинской бригады невозможно. Учитывая, что исследователи стремятся проверить эффективность своего вмешательства в обычной клинической практике, они решили провести практическое испытание. Поскольку вкусовые качества CS, вероятно, влияют на соблюдение режима лечения, маскирование вкуса CS для обеспечения ослепления снизит возможность обнаружения разницы в соблюдении режима из-за вкуса. Более того, учитывая, что продолжительность терапии преднизолоном/преднизолоном больше, чем у дексаметазона, введение доз плацебо для обеспечения одинаковой продолжительности лечения также потенциально может повлиять на соблюдение режима лечения и подорвет способность исследователей обнаруживать различия между группами. Исследователи, аналитики данных и ассистент-исследователь, завершающие оценку состояния пациента во время последующего визита, не будут знать группового назначения.

Научный сотрудник просматривает список госпитализаций за предыдущие 12 часов дважды в день, с понедельника по пятницу. Затем ассистент-исследователь попросит члена медицинской бригады пациента (прикроватную медсестру, дежурную медсестру, ординатора, штатного врача) попросить у членов семьи разрешения обратиться к ним по поводу исследования. Затем ассистент-исследователь проведет проверку на соответствие требованиям и будет вести телефонный журнал последующих звонков для пациентов, давших согласие. Если пациент соответствует критериям и его семья дает информированное согласие, они будут распределены в одну из групп исследования. После получения письменного информированного согласия ассистент-исследователь свяжется с медицинской бригадой, чтобы убедиться, что пациент продолжает лечение КС, начатое в отделении неотложной помощи, для соответствующего количества доз, как определено групповым назначением КС. Будут вестись записи обо всех прошедших скрининг пациентах, их соответствии требованиям, распределении и последующем наблюдении, чтобы можно было составлять отчеты в соответствии с рекомендациями CONSORT. Дополнительное согласие будет запрошено для доступа к данным об использовании здоровья пациентов (повторные госпитализации, посещения отделений неотложной помощи, посещения семейных врачей) посредством привязки к данным ICES.

После регистрации пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения. График рандомизации будет предварительно сгенерирован с помощью компьютера. Рандомизация будет заблокирована случайным образом выбранной длиной блока 4 или 6. Назначения по лечению будут написаны на листе бумаги и спрятаны в последовательно пронумерованных непрозрачных конвертах, которые будут храниться в безопасном запертом месте в исследовательском офисе. PI и аналитик не будут осведомлены о лечебном вмешательстве, но координатор исследования, отвечающий за оценку приемлемости и распределения, и лечащая команда пациента (врачи и медсестры) не будут этого делать из-за прагматического характера исследования.

4. АНАЛИЗ 4.1 Размер выборки Исследователи стремились к размеру выборки, который позволил бы им оценить результаты их осуществимости с разумной точностью. Таким образом, они намеревались достичь погрешности в 15% (т. полуширина 95% доверительного интервала = 0,15) для любых пропорций, подлежащих оценке (например, успешное распределение, успешное сохранение). При гипотетической пропорции 50% они определили, что для достижения такого уровня точности потребуется 43 пациента. Это дает наиболее консервативную оценку, поскольку любые пропорции, отличные от 50%, потребуют меньшего количества пациентов. Принимая во внимание дополнительные 15% пациентов в качестве поправки на отсев или неполные данные, они установили цель набора n = 51 в целом. При примерно 18 госпитализациях по поводу астмы в месяц, предполагая, что 70% пациентов соответствуют критериям и 50% пациентов дают согласие, исследователи ожидают, что это требование к размеру выборки будет выполнено через 9 месяцев.

4.2 Количественный анализ данных Для всех соответствующих исходов осуществимости бинарные пропорции (например, % успеха) и соответствующий 95% доверительный интервал будут оцениваться с использованием метода Уилсона. Чтобы помочь в разработке основного исследования (т. ожидаемые размеры эффекта), исследователи будут применять принципы намерения лечить и оценивать эффект лечения (и 95% ДИ) путем сравнения результатов (предложенных для основного исследования) между группами вмешательства с использованием статистических методов, соответствующих типу и распределению различные результаты (например, непрерывные, двоичные, данные счета).

4.3 Качественный анализ данных Полуструктурированное интервью на 4-й неделе будет записано на аудиопленку и расшифровано дословно. Анализы будут проводиться с использованием программного обеспечения NVivo 9. Индуктивный анализ будет использоваться для определения категорий, закономерностей и тем.