Dexametasona versus prednisona para el tratamiento del asma en la población de pacientes hospitalizados pediátricos; un estudio de viabilidad

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN 1.1 Antecedentes Resumen del problema El asma es la enfermedad crónica infantil más común y afecta a más del 15% de los niños entre 4 y 11 años. En 2004, el asma contribuyó al 10 % y al 8 % de todos los ingresos hospitalarios canadienses para niños de 0 a 4 años y de 5 a 14 años, respectivamente. En Ontario, la carga de enfermedad causada por el asma es enorme y representa un tercio de los gastos del gobierno para la población en general.

   Un elemento clave para el tratamiento de niños con exacerbaciones agudas de asma es la administración de corticoides. Los corticosteroides (CS) reducen la necesidad de hospitalización y el riesgo de recaída después del tratamiento inicial, y también pueden facilitar un alta hospitalaria más temprana.

   Si bien algunos hospitales ya usan un curso corto de dexametasona para el tratamiento del asma en pacientes hospitalizados, no hay evidencia que respalde esta práctica en la población de pacientes hospitalizados. La mayoría de los regímenes actuales de tratamiento de CS para el tratamiento de niños hospitalizados con una exacerbación del asma consisten en un curso de 5 días de prednisona o prednisolona. Sin embargo, la prednisona y la prednisolona se asocian con mal sabor y vómitos significativos, así como con un cumplimiento deficiente del curso de tratamiento. La prevalencia de por vida del asma en los niños canadienses se ha estimado en un 11 % a un 16 % y las exacerbaciones del asma son la principal causa de hospitalización en los niños. En el Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO), 215 niños ingresaron en las unidades de hospitalización por asma en 2015, lo que representa el 5,4 % de las admisiones médicas anuales.

   El estándar actual de tratamiento con corticosteroides para el tratamiento hospitalario del asma Los SC son una de las piedras angulares del tratamiento del asma aguda. Deben administrarse lo antes posible en el Departamento de Emergencias (SU). El tratamiento con CS reduce la necesidad de hospitalización, disminuye el riesgo de recaída después del tratamiento y conduce a una estadía más corta. Los regímenes actuales de tratamiento con corticosteroides para el tratamiento de niños hospitalizados con una exacerbación del asma generalmente consisten en un ciclo de 4 días de prednisona o prednisolona además de la dosis de CS oral recibida en el servicio de urgencias.

   Tratamiento con dexametasona frente a prednisona/prednisolona Un metaanálisis reciente ha demostrado que 2 días de dexametasona una vez al día es al menos tan eficaz como 5 días de prednisona para prevenir la recaída en el asma pediátrica ambulatoria. Además, los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una probabilidad significativamente menor de experimentar vómitos en el servicio de urgencias e incluso después de regresar a casa. Las estimaciones de costos preliminares sugieren que la dexametasona puede resultar en un ahorro de costos de al menos $ 3500 por cada 100 pacientes en comparación con el tratamiento tradicional con prednisona o prednisolona. En CHEO, esto resultaría en más de $7000 en ahorros por año.

   Cumplimiento del tratamiento con corticosteroides La prednisona solo está disponible en Canadá como tableta o suspensión compuesta, lo que limita el uso debido a la capacidad de tragar y la accesibilidad. Cuando se compara con la dexametasona, la prednisolona se asocia con mala palatabilidad, vómitos significativos y cumplimiento deficiente. La prednisona y la prednisolona se combinan con recetas similares y, por lo tanto, tienen un sabor similar. En un estudio, se estimó que el cumplimiento con 5 días de prednisona es tan bajo como 64% para el asma pediátrica. Como se mencionó anteriormente, la evidencia para pacientes ambulatorios muestra que un ciclo de dexametasona de 2 días es tan efectivo como un ciclo más prolongado de prednisona y prednisolona, ​​y se tolera mejor. Sin embargo, según lo determinado por una revisión sistemática realizada por el investigador principal de esta propuesta actual (PROSPERO 2016:CRD42016041766), faltan estudios en pacientes hospitalizados. De manera prometedora, un estudio de cohorte retrospectivo en pacientes pediátricos hospitalizados con asma sugirió que la dexametasona, en comparación con la prednisona/prednisolona, ​​puede resultar en una estancia hospitalaria más corta y costos reducidos sin diferencia en el número de transferencias a cuidados intensivos o readmisiones.

   Seguridad de la dexametasona La dexametasona es un glucocorticoide potente con una vida media prolongada, por lo que se han expresado inquietudes con respecto a su potencial para la supresión suprarrenal. Sin embargo, un estudio de dosis altas (~1.7 mg/kg) de dexametasona IM en asma aguda no encontró diferencias significativas en la función suprarrenal en el día 14 entre una dosis única de dexametasona y 5 días de prednisona oral. El grado de supresión suprarrenal inducido por la dexametasona probablemente sea comparable al observado con metilprednisolona intravenosa o dosis moderadas a altas de corticosteroides inhalados. Los niños en nuestro estudio propuesto recibirán una dosis acumulativa de dexametasona de 1,2 mg/kg por vía oral, significativamente menor que la utilizada en el estudio mencionado anteriormente.

   1.2 Justificación Dada la importancia de los CS en el tratamiento del asma, la disminución significativa de las recaídas asociadas con su uso y la alta prevalencia de asma infantil, es necesario determinar si se puede utilizar un CS mejor tolerado y más agradable al paladar como primera opción. terapia de línea. Aunque existen datos de pacientes ambulatorios sobre este tema, la extrapolación de los regímenes de tratamiento de la población de pacientes ambulatorios puede no ser apropiado ya que los niños hospitalizados representan un grupo de pacientes más enfermos que los que son dados de alta del departamento de emergencias.

   Para determinar si la dexametasona es al menos tan eficaz como la prednisona/prednisolona en el tratamiento del asma en pacientes hospitalizados, los investigadores proponen un estudio de viabilidad, como primer paso en el desarrollo de un futuro ensayo multicéntrico.

2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Los investigadores planean determinar la viabilidad de un ensayo de no inferioridad, comparando 2 días de dexametasona con 4 días de prednisona/prednisolona para el tratamiento del asma en pacientes hospitalizados. En concreto, los investigadores determinaremos la viabilidad de:

1. Inscripción de pacientes al ingreso en el hospital, después de recibir su primera dosis de corticosteroides (CS) en el servicio de urgencias
2. Pedir a los pacientes y/o cuidadores que completen un diario de síntomas semanalmente durante 4 semanas
3. Reevaluación de pacientes 7 días después del día de ingreso hospitalario
4. Completar con éxito el seguimiento telefónico 4 semanas después del alta hospitalaria
5. Recopilación de datos de utilización de la salud después del alta hospitalaria.

3 METODOLOGÍA 3.1 Diseño del ensayo Se propone un ensayo aleatorio pragmático. Los niños que se presenten en el Departamento de Emergencias (ED) del Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) recibirán CS (típicamente prednisona/prednisolona 2 mg/kg) según el estándar de atención descrito en la orden preimpresa del ED y la Directiva Médica de Enfermería. . Esta práctica difiere de la mayoría de los otros servicios de urgencias pediátricos en todo el país, donde los niños generalmente reciben dexametasona 0,3 mg/kg al presentarse en el servicio de urgencias. Debido a que existe evidencia significativa de pacientes ambulatorios que muestra que la dexametasona no es inferior a la prednisona para el tratamiento ambulatorio del asma, es posible que CHEO ED haya cambiado a la administración de dexametasona 0.3 mg/kg a los niños que presentan una exacerbación aguda del asma para el momento en que este estudio está implementado. El cegamiento de los participantes y miembros del equipo de atención médica no será factible. Dado que los investigadores tienen como objetivo probar la efectividad de su intervención en la práctica clínica habitual, optaron por realizar un ensayo pragmático. Dado que es probable que la palatabilidad de la CS afecte el cumplimiento, enmascarar el sabor de la CS para garantizar el cegamiento disminuiría la capacidad de detectar una diferencia en el cumplimiento debido al sabor. Además, dado que la duración del tratamiento con prednisona/prednisolona es mayor que la de la dexametasona, la introducción de dosis de placebo para garantizar una duración similar del tratamiento también podría afectar el cumplimiento y socavar la capacidad de los investigadores para detectar una diferencia entre los grupos. Los investigadores, analistas de datos y asistentes de investigación que completen la evaluación del paciente en la visita de seguimiento no conocerán la asignación del grupo.

Un asistente de investigación revisará la lista de admisiones de las 12 horas anteriores, dos veces al día, de lunes a viernes. Luego, el asistente de investigación le pedirá a un miembro del equipo de atención médica del paciente (enfermera de cabecera, enfermera a cargo, residente, médico del personal) que pida permiso a los miembros de la familia para hablarles sobre el estudio. El asistente de investigación luego completará una pantalla de elegibilidad y mantendrá un registro de seguimiento telefónico para los pacientes que hayan dado su consentimiento. Si el paciente es elegible y la familia da su consentimiento informado, se le asignará a uno de los grupos de estudio. Una vez que se haya obtenido el consentimiento informado por escrito, el asistente de investigación se comunicará con el equipo de atención médica para asegurarse de que el paciente continúe con la CS iniciada en el ED, para la cantidad adecuada de dosis según lo determinado por la asignación del grupo de CS. Se mantendrá un registro de todos los pacientes evaluados, la elegibilidad de los pacientes, la asignación y el seguimiento para permitir la presentación de informes de acuerdo con las pautas de CONSORT. Se solicitará un consentimiento adicional para acceder a los datos de utilización de la salud de los pacientes (readmisiones, visitas al servicio de urgencias, visitas a médicos de familia) a través de la vinculación con los datos de ICES.

Después de la inscripción, los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento. El programa de aleatorización se habrá generado previamente mediante un ordenador. La aleatorización se bloqueará con longitudes de bloque elegidas al azar de 4 o 6. Las asignaciones de tratamiento se escribirán en una hoja de papel y se ocultarán en sobres opacos numerados secuencialmente guardados en un lugar seguro bajo llave en la oficina de investigación del estudio. El IP y el analista estarán cegados a la intervención del tratamiento, pero el coordinador de investigación a cargo de evaluar la elegibilidad y la asignación y el equipo de tratamiento del paciente (médicos y enfermeras) no lo estarán debido a la naturaleza pragmática del ensayo.

4. ANÁLISIS 4.1 Tamaño de la muestra Los investigadores buscaron un tamaño de muestra que les permitiera estimar sus resultados de factibilidad con una precisión razonable. Como tal, se han propuesto lograr un margen de error del 15 % (es decir, ancho medio del intervalo de confianza del 95 % = 0,15) para cualquier proporción que se va a estimar (p. ej., éxito de asignación, éxito de retención). En una proporción hipotética del 50 %, determinaron que se necesitarán 43 pacientes para lograr este nivel de precisión. Esto proporciona una estimación más conservadora ya que cualquier proporción distinta del 50% requerirá menos pacientes. Tomando en cuenta un 15 % adicional de pacientes como compensación por deserción o datos incompletos, han establecido un objetivo de reclutamiento de n = 51 en total. Con aproximadamente 18 admisiones por asma por mes, suponiendo que el 70 % son elegibles y el 50 % de los pacientes elegibles dan su consentimiento, los investigadores esperan cumplir con este requisito de tamaño de muestra en 9 meses.

4.2 Análisis de datos cuantitativos Para todos los resultados de factibilidad relevantes, las proporciones binarias (p. ej., % de éxito) y el intervalo de confianza del 95 % asociado se estimarán utilizando el método de Wilson. Para ayudar a informar el diseño del ensayo principal (es decir, tamaños del efecto esperado), los investigadores aplicarán los principios de intención de tratar y estimarán el efecto del tratamiento (y el IC del 95 %) comparando los resultados (propuestos para el ensayo principal) entre los grupos de intervención utilizando técnicas estadísticas apropiadas para el tipo y la distribución de la diversos resultados (por ejemplo, datos continuos, binarios, de conteo).

4.3 Análisis de datos cualitativos La entrevista semiestructurada en la semana 4 se grabará en audio y se transcribirá palabra por palabra. Los análisis se realizarán utilizando el software NVivo 9. Se utilizará el análisis inductivo para identificar categorías, patrones y temas.