Dexametazon versus prednizon asztma kezelésére a fekvőbeteg gyermekpopulációban; megvalósíthatósági tanulmány

1. HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS 1.1 Háttérinformációk A probléma összefoglalása Az asztma a leggyakoribb gyermekkori krónikus betegség, amely a 4 és 11 év közötti gyermekek több mint 15%-át érinti. 2004-ben az asztma a 0–4 éves, illetve az 5–14 éves gyermekek kórházi felvételeinek 10%-ában, illetve 8%-ában járult hozzá az asztmához. Ontarióban az asztma okozta betegségek óriási terhet jelentenek, és a lakosság állami kiadásainak egyharmadát teszik ki.

   Az akut asztma exacerbációjában szenvedő gyermekek kezelésének kulcsfontosságú eleme a kortikoszteroidok alkalmazása. A kortikoszteroidok (CS) csökkentik a kórházi kezelés szükségességét és a kezdeti kezelés utáni visszaesés kockázatát, valamint elősegíthetik a korábbi kórházból való kibocsátást.

   Míg egyes kórházak már alkalmaznak egy rövid dexametazon-kúrát az asztma fekvőbeteg-kezelésére, a fekvőbeteg-populációban nincs bizonyíték erre a gyakorlatra. Az asztma exacerbációjával kórházba került gyermekek kezelésére a legtöbb jelenlegi CS kezelési rend 5 napos prednizon vagy prednizolon kúrából áll. A prednizolon és a prednizolon azonban rossz ízzel és jelentős hányással, valamint a kezelési folyamat nem megfelelő betartásával jár. A kanadai gyermekeknél az asztma életprevalenciáját 11-16%-ra becsülték, és az asztma exacerbációja a gyermekek kórházi kezelésének vezető oka. A Kelet-Ontariói Gyermekkórházban (CHEO) 2015-ben 215 gyermek került asztmás fekvőbeteg-osztályokra, ami az éves orvosi felvételek 5,4%-a.

   Az asztma fekvőbeteg-kezelésének jelenlegi kortikoszteroid standardja A CS az akut asztma terápiájának egyik sarokköve. Ezeket a lehető legkorábban a sürgősségi osztályon (ED) kell beadni. A CS-kezelés csökkenti a kórházi kezelés szükségességét, csökkenti a kezelés utáni visszaesés kockázatát, és rövidebb tartózkodási időt eredményez. A jelenlegi kortikoszteroid kezelési rendek az asztma exacerbációjával kórházba került gyermekek kezelésére jellemzően 4 napos prednizon vagy prednizolon kúrából állnak az ED-ben kapott orális CS adagon felül.

   Dexametazon kontra prednizon/prednizolon kezelés Egy közelmúltban végzett metaanalízis kimutatta, hogy a napi egyszeri 2 napos dexametazon legalább olyan hatékony, mint az 5 napos prednizon az ambuláns gyermekasztma visszaesésének megelőzésében. Ezenkívül a dexametazont kapó betegeknél szignifikánsan kisebb valószínűséggel tapasztaltak hányást az ED-ben és még a hazatérés után is. Az előzetes költségbecslések szerint a dexametazon 100 betegenként legalább 3500 USD költségmegtakarítást eredményezhet a hagyományos prednizonnal vagy prednizolonnal végzett kezeléshez képest. A CHEO-nál ez több mint 7000 dolláros megtakarítást eredményezne évente.

   A kortikoszteroid-kezelésnek való megfelelés A prednizon csak Kanadában kapható tabletta vagy szuszpenzió formájában, ami a lenyelési képesség és a hozzáférhetőség miatt korlátozza a felhasználást. A dexametazonnal összehasonlítva a prednizolon rossz ízletességgel, jelentős hányással és rossz együttműködéssel jár. A prednizolont és a prednizolont hasonló receptúrákkal keverik össze, ezért hasonló ízűek. Az 5 napos prednizon kezelés betartását egy vizsgálat szerint a gyermekkori asztma esetében 64%-ra csökkentették. Ahogy fentebb említettük, az ambuláns bizonyítékok azt mutatják, hogy a 2 napos dexametazon kúra ugyanolyan hatékony, mint egy hosszabb prednizon és prednizolon, és jobban tolerálható. A jelen javaslat fő vizsgálója által végzett szisztematikus áttekintés szerint azonban (PROSPERO 2016:CRD42016041766) hiányoznak a kórházi betegeken végzett vizsgálatok. Ígéretesen, egy retrospektív kohorszvizsgálat az asztmában kórházba került gyermekágyas betegeken azt sugallta, hogy a dexametazon a prednizon/prednizolonhoz képest rövidebb kórházi tartózkodást és alacsonyabb költségeket eredményezhet anélkül, hogy az intenzív osztályba vagy a visszafogadások számában különbség lenne.

   A dexametazon biztonságossága A dexametazon egy erős glükokortikoid, amelynek hosszú felezési ideje van, ezért aggodalmak merültek fel a mellékvese-szuppresszióval kapcsolatban. A nagy dózisú (~1,7 mg/kg) IM dexametazon vizsgálata azonban akut asztmában nem talált szignifikáns különbséget a mellékvese funkciójában a 14. napon az egyszeri dózisú dexametazon és az 5. napos orális prednizon között. A dexametazon által kiváltott mellékvese-szuppresszió mértéke valószínűleg hasonló az intravénás metilprednizolon vagy a mérsékelt vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok esetén megfigyelthez. A javasolt vizsgálatunkban részt vevő gyermekek 1,2 mg/kg kumulatív dexametazondózist kapnak szájon át, ami lényegesen kevesebb, mint a fent említett vizsgálatban.

   1.2 Indoklás Tekintettel a CS fontosságára az asztma kezelésében, a használatukkal összefüggő relapszusok jelentős csökkenésére, valamint a gyermekkori asztma magas prevalenciájára, meg kell határozni, hogy egy jobban tolerálható és ízletesebb CS alkalmazható-e elsőként. vonalterápia. Bár léteznek ambuláns adatok ebben a kérdésben, a járóbeteg-populációból történő kezelési sémák extrapolálása nem biztos, hogy helyénvaló, mivel a kórházban lévő gyermekek betegebb betegcsoportot alkotnak, mint a sürgősségi osztályról hazabocsátottak.

   Annak megállapítására, hogy a dexametazon legalább olyan hatékony-e, mint a prednizon/prednizolon a fekvőbeteg-asztma kezelésében, a kutatók megvalósíthatósági tanulmány elkészítését javasolják egy jövőbeni több helyszínes vizsgálat kidolgozásának első lépéseként.

2. TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK

A vizsgálók azt tervezik, hogy meghatározzák egy non-inferiority vizsgálat megvalósíthatóságát, összehasonlítva a 2 napos dexametazont a 4 napos fekvőbeteg-prednizon/prednizolonnal az asztma fekvőbeteg-kezelésére. Konkrétan a nyomozók meg fogjuk határozni a következők megvalósíthatóságát:

1. A betegek felvétele a kórházba való felvételkor, miután megkapták az első adag kortikoszteroidot (CS) az ED-ben
2. A betegek és/vagy gondozók megkérése, hogy 4 héten keresztül hetente töltsenek ki tüneti naplót
3. A betegek újraértékelése a kórházi felvétel után 7 nappal
4. A telefonos nyomon követés sikeresen befejeződött 4 héttel a kórházi elbocsátást követően
5. Egészségügyi felhasználási adatok gyűjtése a kórházi elbocsátás után.

3. MÓDSZERTAN 3.1. Vizsgálattervezés Egy pragmatikus randomizált vizsgálatot javasolunk. A Kelet-Ontario Gyermekkórház (CHEO) Sürgősségi Osztályán (ED) jelentkező gyermekek CS-t (tipikusan 2 mg/kg prednizont/prednizolont) kapnak az ED előre nyomtatott rendelésében és az ápolási orvosi irányelvben meghatározott ellátási szabvány szerint. . Ez a gyakorlat eltér a legtöbb más gyermekgyógyászati ​​ED-től az országban, ahol a gyermekek általában 0,3 mg/kg dexametazont kapnak, amikor bemutatják az orvosnak. Mivel jelentős ambuláns bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyek azt mutatják, hogy a dexametazon nem rosszabb, mint a prednizon az asztma járóbeteg-kezelésében, lehetséges, hogy a CHEO ED 0,3 mg/ttkg dexametazon alkalmazására tért át a vizsgálat idejére akut asztma exacerbációban szenvedő gyermekeknek. valósul meg. A résztvevők és az egészségügyi csapat tagjainak megvakítása nem kivitelezhető. Tekintettel arra, hogy a vizsgálók célja, hogy a rutin klinikai gyakorlatban teszteljék beavatkozásuk hatékonyságát, egy pragmatikus vizsgálat elvégzését választották. Mivel a CS ízletessége valószínűleg befolyásolja a megfelelőséget, a CS ízének elfedése a vakság biztosítása érdekében csökkentené az íz miatti megfelelőségi különbségek észlelésének képességét. Ezen túlmenően, mivel a prednizon/prednizolon terápia hossza hosszabb, mint a dexametazoné, a placebó adagok bevezetése a hasonló hosszúságú kezelés biztosítására szintén befolyásolná a megfelelőséget, és aláásná a vizsgálók azon képességét, hogy kimutatják a csoportok közötti különbséget. A nyomon követési vizit alkalmával a betegértékelést végző nyomozók, adatelemzők és kutatási asszisztensek vakok lesznek a csoportbeosztásra.

A kutatási asszisztens naponta kétszer, hétfőtől péntekig felülvizsgálja az előző 12 óra felvételi listáját. A kutatási asszisztens ezután megkéri a beteg egészségügyi csapatának egy tagját (ágy melletti ápolónő, ápolónő, rezidens, személyzeti orvos), hogy kérjen engedélyt a családtagjaitól, hogy kapcsolatba léphessenek velük a vizsgálattal kapcsolatban. A kutatási asszisztens ezután kitölt egy jogosultsági képernyőt, és telefonos nyomon követési főkönyvet vezet a beleegyező betegekről. Ha a beteg jogosult, és a család beleegyezését adja, besorolják valamelyik vizsgálati csoportba. Az írásos, tájékozott beleegyezés megszerzése után a kutatási asszisztens kommunikálni fog az egészségügyi csapattal annak biztosítása érdekében, hogy a beteg továbbra is az ED-ben megkezdett CS-n maradjon, a CS-csoport hozzárendelése szerint meghatározott számú adagig. Az összes szűrt betegről, a betegek alkalmasságáról, elosztásáról és nyomon követéséről nyilvántartást kell vezetni, hogy lehetővé váljon a CONSORT irányelveinek megfelelő jelentéstétel. További hozzájárulást kell kérni a betegek egészségügyi felhasználási adatainak (visszafogadási, ED-látogatás, háziorvosi látogatások) eléréséhez az ICES-adatokkal való összekapcsolás révén.

A beiratkozást követően a betegek véletlenszerűen kerülnek besorolásra a két kezelési csoport egyikébe. A véletlenszerű besorolási ütemtervet korábban számítógép segítségével generálták. A véletlenszerűvé tételt blokkolja a véletlenszerűen kiválasztott 4 vagy 6 blokkhossz. A kezelési feladatokat egy papírra kell írni, és sorszámmal ellátott, átlátszatlan borítékokba kell rejteni, amelyeket biztonságos, zárható helyen tárolnak a kutatóirodában. A PI és az elemző vak lesz a kezelési beavatkozás előtt, de a jogosultság értékeléséért és elosztásáért felelős kutatási koordinátor és a pácienst kezelő csapat (orvosok és ápolók) a vizsgálat pragmatikus jellege miatt nem.

4. ELEMZÉS 4.1 A minta mérete A vizsgálók olyan mintaméretet kerestek, amely lehetővé teszi számukra, hogy ésszerű pontossággal megbecsüljék megvalósíthatósági eredményeiket. Ennek megfelelően 15%-os hibahatár elérését tűzték ki célul (pl. a 95%-os konfidencia intervallum fele = 0,15) bármely becsülendő arányhoz (pl. allokációs siker, megtartási siker). A feltételezett 50%-os arány mellett megállapították, hogy 43 betegre lesz szükség ennek a pontossági szintnek az eléréséhez. Ez a legkonzervatívabb becslés, mivel az 50%-tól eltérő arányokhoz kevesebb betegre lesz szükség. A betegek további 15%-át figyelembe véve a lemorzsolódás vagy hiányos adatok miatt, összesen n=51 toborzási célt tűztek ki. Körülbelül 18 asztmás felvétel havonta, feltételezve, hogy a betegek 70%-a alkalmas és 50%-a beleegyezik, a vizsgálók várhatóan 9 hónapon belül teljesítik ezt a mintanagyságra vonatkozó követelményt.

4.2 Kvantitatív adatelemzés Az összes releváns megvalósíthatósági eredmény esetében a bináris arányokat (pl. %-os siker) és a kapcsolódó 95%-os konfidenciaintervallumot a Wilson-módszerrel becsülik meg. A főpróba tervezésének elősegítése (pl. várható hatásméretek), a vizsgálók a kezelési szándék elveit alkalmazzák, és a kezelés hatását (és 95%-os CI-t) úgy becsülik meg, hogy összehasonlítják a (a fő vizsgálatra javasolt) eredményeket a beavatkozási csoportok között, a kezelés típusának és eloszlásának megfelelő statisztikai technikák alkalmazásával. különböző eredmények (pl. folyamatos, bináris, számláló adat).

4.3 Kvalitatív adatelemzés A 4. héten félig strukturált interjút hangszalagra rögzítenek és szó szerint átírnak. Az elemzéseket az NVivo 9 szoftverrel végezzük. Az induktív elemzést a kategóriák, minták és témák azonosítására fogják használni.