Deksametazon w porównaniu z prednizonem w leczeniu astmy w populacji pediatrycznej pacjentów hospitalizowanych; studium wykonalności

1. KONTEKST I UZASADNIENIE 1.1 Informacje ogólne Podsumowanie problemu Astma jest najczęstszą przewlekłą chorobą wieku dziecięcego, dotykającą ponad 15% dzieci w wieku od 4 do 11 lat. W 2004 r. astma była przyczyną odpowiednio 10% i 8% wszystkich przyjęć do szpitali w Kanadzie dzieci w wieku od 0 do 4 lat i od 5 do 14 lat. W Ontario obciążenie chorobami powodowanymi przez astmę jest ogromne i stanowi jedną trzecią wydatków rządowych na całą populację.

   Kluczowym elementem leczenia dzieci z ostrymi zaostrzeniami astmy jest podawanie kortykosteroidów. Kortykosteroidy (CS) zmniejszają konieczność hospitalizacji i ryzyko nawrotu choroby po wstępnym leczeniu, a także mogą ułatwić wcześniejsze wypis ze szpitala.

   Podczas gdy niektóre szpitale stosują już krótki kurs deksametazonu w leczeniu astmy w warunkach szpitalnych, nie ma dowodów na poparcie tej praktyki w populacji pacjentów hospitalizowanych. Większość aktualnych schematów leczenia CS w leczeniu dzieci hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy obejmuje 5-dniowy kurs prednizonu lub prednizolonu. Jednak stosowanie prednizonu i prednizolonu wiąże się ze złym smakiem i znacznymi wymiotami, a także złym przestrzeganiem przebiegu leczenia. Częstość występowania astmy u kanadyjskich dzieci w ciągu całego życia została oszacowana na 11% do 16%, a zaostrzenia astmy są główną przyczyną hospitalizacji dzieci. W Szpitalu Dziecięcym we wschodnim Ontario (CHEO) w 2015 roku na oddziały szpitalne z powodu astmy przyjęto 215 dzieci, co stanowi 5,4% rocznych przyjęć lekarskich.

   Obecny standard kortykosteroidów w leczeniu szpitalnym astmy CS jest jednym z fundamentów leczenia ostrej astmy. Powinny być podawane jak najwcześniej na SOR-ie. Leczenie za pomocą CS zmniejsza potrzebę hospitalizacji, zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po leczeniu i prowadzi do krótszej hospitalizacji. Obecne schematy leczenia kortykosteroidami w leczeniu dzieci hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy zwykle składają się z 4-dniowego kursu prednizonu lub prednizolonu jako dodatku do dawki doustnych kortykosteroidów otrzymywanych na SOR.

   Deksametazon a leczenie prednizonem/prednizolonem Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​deksametazon podawany raz dziennie przez 2 dni jest co najmniej tak samo skuteczny jak prednizon przez 5 dni w zapobieganiu nawrotom astmy u dzieci leczonych ambulatoryjnie. Ponadto pacjenci otrzymujący deksametazon istotnie rzadziej doświadczali wymiotów na SOR, a nawet po powrocie do domu. Wstępne szacunki kosztów sugerują, że deksametazon może przynieść oszczędności w wysokości co najmniej 3500 USD na 100 pacjentów w porównaniu z tradycyjnym leczeniem prednizonem lub prednizolonem. W firmie CHEO oznaczałoby to ponad 7000 USD oszczędności rocznie.

   Zgodność z leczeniem kortykosteroidami Prednizon jest dostępny tylko w Kanadzie w postaci tabletki lub złożonej zawiesiny, co ogranicza jego stosowanie ze względu na zdolność połykania i dostępność. W porównaniu z deksametazonem, prednizolon wiąże się ze złym smakiem, znacznymi wymiotami i słabą zgodnością. Prednizon i prednizolon są mieszane z podobnymi recepturami i dlatego mają podobny smak. W jednym badaniu oszacowano, że stosowanie się prednizonu przez 5 dni wynosi zaledwie 64% w przypadku astmy dziecięcej. Jak wspomniano powyżej, dane pochodzące z leczenia ambulatoryjnego wskazują, że 2-dniowa kuracja deksametazonem jest równie skuteczna jak dłuższa kuracja prednizonem i prednizolonem, a ponadto jest lepiej tolerowana. Jednak, jak ustalono w przeglądzie systematycznym przeprowadzonym przez głównego badacza obecnej propozycji (PROSPERO 2016:CRD42016041766), brakuje badań z udziałem pacjentów hospitalizowanych. Obiecująco, retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone wśród pacjentów pediatrycznych hospitalizowanych z powodu astmy sugeruje, że deksametazon w porównaniu z prednizonem/prednizolonem może skutkować krótszym pobytem w szpitalu i zmniejszeniem kosztów bez różnicy w liczbie przeniesień na oddział intensywnej terapii lub ponownych hospitalizacji.

   Bezpieczeństwo deksametazonu Deksametazon jest silnym glukokortykoidem o długim okresie półtrwania, dlatego pojawiły się obawy dotyczące jego potencjalnego hamowania nadnerczy. Jednak badanie dużej dawki (~1,7 mg/kg) domięśniowego deksametazonu w ostrej astmie nie wykazało istotnej różnicy w czynności nadnerczy w dniu 14 między pojedynczą dawką deksametazonu a doustnym prednizonem przez 5 dni. Stopień zahamowania czynności kory nadnerczy wywołany deksametazonem jest prawdopodobnie porównywalny do obserwowanego po podaniu dożylnym metyloprednizolonu lub umiarkowanych do dużych dawek wziewnych kortykosteroidów. Dzieci w naszym proponowanym badaniu otrzymają doustnie skumulowaną dawkę deksametazonu wynoszącą 1,2 mg/kg, czyli znacznie mniej niż we wspomnianym badaniu.

   1.2 Uzasadnienie Biorąc pod uwagę znaczenie kortykosteroidów w leczeniu astmy, znaczny spadek częstości nawrotów związany z ich stosowaniem oraz wysoką częstość występowania astmy dziecięcej, istnieje potrzeba ustalenia, czy lepiej tolerowane i smaczniejsze kortykosteroidy mogą być stosowane jako pierwsze terapia liniowa. Chociaż istnieją dane dotyczące tego problemu w warunkach ambulatoryjnych, ekstrapolacja schematów leczenia z populacji ambulatoryjnej może nie być właściwa, ponieważ dzieci hospitalizowane stanowią bardziej chorą grupę pacjentów niż osoby wypisywane z oddziału ratunkowego.

   W celu ustalenia, czy deksametazon jest co najmniej tak samo skuteczny jak prednizon/prednizolon w leczeniu astmy szpitalnej, badacze proponują studium wykonalności jako pierwszy krok w opracowaniu przyszłej wieloośrodkowej próby klinicznej.

2. CELE STUDIÓW

Badacze planują określić wykonalność badania non-inferiority, porównującego 2 dni deksametazonu z 4-dniowym leczeniem szpitalnym prednizonem/prednizolonem w leczeniu astmy w szpitalu. W szczególności badacze określą wykonalność:

1. Rejestracja pacjentów przy przyjęciu do szpitala, po przyjęciu przez nich pierwszej dawki kortykosteroidu (ZS) na SOR
2. Poproszenie pacjentów i/lub opiekunów o cotygodniowe wypełnianie dzienniczka objawów przez 4 tygodnie
3. Ponowna ocena pacjentów 7 dni po przyjęciu do szpitala
4. Pomyślne zakończenie telefonicznej obserwacji 4 tygodnie po wypisaniu ze szpitala
5. Zbieranie danych dotyczących wykorzystania zdrowia po wypisie ze szpitala.

3 METODOLOGIA 3.1 Projekt badania Zaproponowano pragmatyczne badanie z randomizacją. Dzieci zgłaszające się na Oddział Ratunkowy (SOR) Szpitala Dziecięcego Wschodniego Ontario (CHEO) otrzymają CS (zwykle 2 mg/kg prednizonu/prednizolonu) zgodnie ze standardem opieki określonym w wydrukowanym zamówieniu SOR i dyrektywie pielęgniarskiej. . Ta praktyka różni się od większości innych pediatrycznych oddziałów ratunkowych w całym kraju, gdzie dzieci zazwyczaj otrzymują deksametazon w dawce 0,3 mg/kg po zgłoszeniu się na oddział ratunkowy. Ponieważ istnieją znaczące dowody ambulatoryjne wskazujące, że deksametazon nie jest gorszy od prednizonu w ambulatoryjnym leczeniu astmy, możliwe jest, że CHEO ED przestawi się na podawanie deksametazonu w dawce 0,3 mg/kg dzieciom z ostrym zaostrzeniem astmy do czasu tego badania jest zaimplementowane. Zaślepienie uczestników i członków zespołu opieki zdrowotnej nie będzie możliwe. Biorąc pod uwagę, że badacze zamierzają przetestować skuteczność swojej interwencji w ramach rutynowej praktyki klinicznej, postanowili przeprowadzić pragmatyczne badanie. Ponieważ smakowitość CS prawdopodobnie wpłynie na zgodność, maskowanie smaku CS w celu zapewnienia zaślepienia zmniejszyłoby zdolność do wykrycia różnicy w przestrzeganiu ze względu na smak. Ponadto, biorąc pod uwagę, że długość terapii prednizonem/prednizolonem jest dłuższa niż deksametazonu, wprowadzenie dawek placebo w celu zapewnienia podobnej długości leczenia również potencjalnie wpłynęłoby na przestrzeganie zaleceń i osłabiłoby zdolność badaczy do wykrycia różnic między grupami. Badacze, analitycy danych i asystenci naukowi przeprowadzający ocenę pacjenta podczas wizyty kontrolnej nie będą mieli możliwości przypisania do grupy.

Asystent naukowy będzie przeglądał listę przyjęć z ostatnich 12 godzin, dwa razy dziennie, od poniedziałku do piątku. Asystent badawczy poprosi następnie członka zespołu opieki zdrowotnej pacjenta (pielęgniarka przyłóżkowa, pielęgniarka zastępcza, rezydent, lekarz personelu), aby poprosił członków rodziny o pozwolenie na skontaktowanie się z nimi w sprawie badania. Asystent badawczy wypełni następnie ekran kwalifikacyjny i będzie prowadzić telefoniczną księgę kontrolną dla pacjentów, którzy wyrazili zgodę. Jeśli pacjent kwalifikuje się, a jego rodzina wyrazi świadomą zgodę, zostanie przydzielony do jednej z grup badawczych. Po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody asystent naukowy skontaktuje się z zespołem opieki zdrowotnej, aby upewnić się, że pacjent kontynuuje CS rozpoczęte na SOR, dla odpowiedniej liczby dawek określonej przez przydział do grupy CS. Zostanie zachowany zapis wszystkich pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu, kwalifikacji pacjentów, przydziału i działań następczych, aby umożliwić zgłaszanie zgodnie z wytycznymi CONSORT. Wymagana będzie dodatkowa zgoda na dostęp do danych dotyczących wykorzystania zdrowia pacjentów (rewizyty, wizyty na SOR, wizyty u lekarzy rodzinnych) poprzez powiązanie z danymi ICES.

Po włączeniu pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych. Harmonogram randomizacji zostanie wcześniej wygenerowany za pomocą komputera. Randomizacja zostanie zablokowana losowo wybranymi blokami o długości 4 lub 6. Przydziały leczenia zostaną zapisane na kartce papieru i ukryte w kolejno ponumerowanych nieprzezroczystych kopertach przechowywanych w bezpiecznym, zamkniętym miejscu w biurze badawczym. PI i analityk będą ślepi na interwencję leczniczą, ale koordynator badań odpowiedzialny za ocenę kwalifikowalności i przydziału oraz zespół leczący pacjenta (lekarze i pielęgniarki) nie będą tego świadomi ze względu na pragmatyczny charakter badania.

4. ANALIZA 4.1 Wielkość próby Badacze poszukiwali wielkości próby, która pozwoliłaby im oszacować wyniki wykonalności z rozsądną precyzją. W związku z tym postanowili osiągnąć 15% margines błędu (tj. szerokość połówkowa 95% przedziału ufności = 0,15) dla dowolnych proporcji do oszacowania (np. sukces alokacji, sukces retencji). Przy hipotetycznym odsetku 50% ustalili, że do osiągnięcia tego poziomu precyzji potrzebnych będzie 43 pacjentów. Zapewnia to najbardziej ostrożne oszacowanie, ponieważ wszelkie proporcje inne niż 50% będą wymagały mniejszej liczby pacjentów. Uwzględniając dodatkowe 15% pacjentów jako dodatek do utraty danych lub niekompletnych danych, wyznaczyli cel rekrutacji w sumie n=51. Z około 18 przyjęć chorych na astmę miesięcznie, przy założeniu, że 70% kwalifikuje się i 50% kwalifikujących się pacjentów wyraża zgodę, badacze spodziewają się spełnienia tego wymogu wielkości próby w ciągu 9 miesięcy.

4.2 Analiza danych ilościowych Dla wszystkich istotnych wyników wykonalności, proporcje binarne (np. % sukcesu) i związany z nimi 95% przedział ufności zostaną oszacowane przy użyciu metody Wilsona. Aby pomóc w projektowaniu głównej próby (tj. wielkości oczekiwanego efektu), badacze zastosują zasady zamiaru leczenia i oszacują efekt leczenia (i 95% przedział ufności) porównując wyniki (zaproponowane dla głównego badania) pomiędzy grupami interwencyjnymi, stosując techniki statystyczne odpowiednie do rodzaju i rozkładu różne wyniki (np. dane ciągłe, binarne, zliczeniowe).

4.3 Analiza danych jakościowych Częściowo ustrukturyzowany wywiad w 4. tygodniu zostanie nagrany na taśmę audio i spisany dosłownie. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania NVivo 9. Analiza indukcyjna zostanie wykorzystana do zidentyfikowania kategorii, wzorców i tematów.