地塞米松与泼尼松在儿科住院患者哮喘治疗中的对比；可行性研究

1. 背景和基本原理 1.1 背景信息 问题总结 哮喘是最常见的儿童慢性疾病，影响了 15% 以上的 4 至 11 岁儿童。 2004 年，哮喘分别占加拿大 0 至 4 岁和 5 至 14 岁儿童住院总人数的 10% 和 8%。 在安大略省，哮喘引起的疾病负担巨大，占政府用于普通民众支出的三分之一。

   治疗儿童哮喘急性发作的一个关键因素是使用皮质类固醇。 皮质类固醇 (CS) 可减少住院的需要和初始治疗后复发的风险，并且还可以促进尽早出院。

   虽然一些医院已经使用短期地塞米松治疗住院哮喘患者，但没有证据支持在住院患者中使用这种做法。 目前用于治疗因哮喘恶化而住院的儿童的大多数 CS 治疗方案包括 5 天疗程的泼尼松或泼尼松龙。 然而，泼尼松和泼尼松龙与味觉差和明显呕吐有关，并且对治疗过程的依从性差。 据估计，加拿大儿童的终生哮喘患病率为 11% 至 16%，哮喘恶化是儿童住院的主要原因。 在东安大略省儿童医院 (CHEO)，2015 年有 215 名儿童因哮喘入院，占每年入院人数的 5.4%。

   目前用于哮喘住院治疗的皮质类固醇标准护理 CS 是治疗急性哮喘的基石之一。 它们应尽早在急诊室 (ED) 进行。 CS 治疗减少了住院的需要，降低了治疗后复发的风险，并缩短了住院时间。 目前用于治疗因哮喘加重而住院的儿童的皮质类固醇治疗方案通常包括 4 天疗程的泼尼松或泼尼松龙，以及在急诊室接受的口服 CS 剂量。

   地塞米松 vs 泼尼松/泼尼松龙治疗 最近的一项荟萃​​分析表明，对于门诊小儿哮喘患者，每天服用一次地塞米松 2 天与服用 5 天泼尼松的效果至少一样。 此外，接受地塞米松治疗的患者在急诊室甚至回家后呕吐的可能性明显降低。 初步成本估算表明，与泼尼松或泼尼松龙的传统治疗相比，地塞米松每 100 名患者至少可节省 3500 美元的成本。 在 CHEO，这将导致每年节省超过 7000 美元。

   皮质类固醇治疗的依从性 泼尼松在加拿大仅作为片剂或复合混悬液提供，由于吞咽能力和可及性而限制了使用。 与地塞米松相比，泼尼松龙适口性差、呕吐明显且依从性差。 泼尼松和泼尼松龙是用相似的配方复配而成，因此味道也相似。 一项研究估计，小儿哮喘患者接受 5 天泼尼松治疗的依从性低至 64%。 如上所述，门诊证据表明，为期 2 天的地塞米松疗程与较长疗程的泼尼松和泼尼松龙一样有效，并且耐受性更好。 然而，根据当前提案 (PROSPERO 2016:CRD42016041766) 的主要研究者进行的系统审查确定，缺乏对住院患者的研究。 令人鼓舞的是，一项针对因哮喘住院的儿科住院患者的回顾性队列研究表明，与泼尼松/泼尼松龙相比，地塞米松可能会缩短住院时间并降低费用，而且转入重症监护或再入院的人数没有差异。

   地塞米松的安全性地塞米松是一种半衰期长的强效糖皮质激素，因此人们担心它可能会抑制肾上腺。 然而，一项针对急性哮喘患者肌注高剂量 (~1.7 mg/kg) 地塞米松的研究发现，在第 14 天，单剂量地塞米松与口服泼尼松 5 天相比，肾上腺功能没有显着差异。 地塞米松引起的肾上腺抑制程度可能与静脉注射甲泼尼龙或中高剂量吸入皮质类固醇所观察到的程度相当。 我们提议的研究中的儿童将口服累积地塞米松剂量为 1.2 mg/kg，显着低于上述研究中使用的剂量。

   1.2 基本原理 鉴于 CS 在治疗哮喘中的重要性、与其使用相关的复发显着减少以及儿童哮喘的高患病率，有必要确定是否可以首先使用耐受性更好、更适口的 CS线疗法。 尽管存在关于此问题的门诊数据，但从门诊人群推断治疗方案可能并不合适，因为住院儿童代表的患者群体比从急诊科出院的患者病情更重。

   为了确定地塞米松在治疗住院哮喘方面是否至少与泼尼松/泼尼松龙一样有效，研究人员提出了一项可行性研究，作为未来多中心试验发展的第一步。

2. 学习目标

研究人员计划确定非劣效性试验的可行性，将 2 天的地塞米松与 4 天的住院强的松/强的松龙住院哮喘治疗进行比较。 具体来说，我们将确定调查人员的可行性：

1. 在急诊室接受第一剂皮质类固醇 (CS) 后，入院时招募患者
2. 要求患者和/或护理人员每周完成症状日记，持续 4 周
3. 入院后 7 天重新评估患者
4. 出院后 4 周成功完成电话随访
5. 收集出院后的健康利用数据。

3 方法学 3.1 试验设计 建议进行实用的随机试验。 到东安大略省儿童医院 (CHEO) 急诊科 (ED) 就诊的儿童将根据 ED 预印订单和护理医疗指令中概述的护理标准接受 CS（通常是泼尼松/泼尼松龙 2mg/kg）。 . 这种做法与全国大多数其他儿科急诊不同，在这些急诊中，儿童通常在就诊时接受 0.3 mg/kg 的地塞米松。 由于有重要的门诊证据表明地塞米松在门诊哮喘治疗方面不劣于泼尼松，因此 CHEO ED 可能会在本研究进行时转为对出现急性哮喘发作的儿童给予地塞米松 0.3 mg/kg实施。 参与者和医疗团队成员的盲法是不可行的。 鉴于研究人员旨在测试其干预措施在常规临床实践中的有效性，他们选择进行实用性试验。 由于 CS 的适口性可能会影响依从性，因此掩盖 CS 的味道以确保致盲会降低检测因味道引起的依从性差异的能力。 此外，鉴于泼尼松/泼尼松龙的治疗时间长于地塞米松，引入安慰剂剂量以确保相似的治疗时间也可能会影响依从性并削弱研究人员检测组间差异的能力。 在随访时完成患者评估的调查员、数据分析师和研究助理将不知道分组情况。

一名研究助理将在周一至周五每天两次审查过去 12 小时的入院名单。 然后，研究助理将要求患者医疗团队的一名成员（床边护士、主管护士、住院医师、职员医师）征求家属的同意，就研究事宜与他们接触。 然后，研究助理将完成资格筛选，并为同意的患者维护电话跟进分类帐。 如果患者符合条件并且家属同意，他们将被分配到其中一个研究组。 一旦获得书面知情同意书，研究助理将与医疗团队沟通，以确保患者继续接受在 ED 中启动的 CS，并根据 CS 组分配确定适当的剂量。 将保留所有筛查患者、患者资格、分配和随访的记录，以便根据 CONSORT 指南进行报告。 通过与 ICES 数据的链接，将请求额外的同意来访问患者的健康利用数据（再入院、急诊就诊、家庭医生就诊）。

入组后，患者将被随机分配到两个治疗组之一。 随机化时间表将事先使用计算机生成。 随机化将被随机选择的块长度 4 或 6 阻塞。 治疗分配将写在一张纸上，并隐藏在按顺序编号的不透明信封中，信封保存在研究办公室的安全上锁位置。 PI 和分析师将对治疗干预不知情，但负责评估资格和分配的研究协调员以及患者的治疗团队（医生和护士）不会因为试验的实用性而不知道。

4. 分析 4.1 样本量 调查人员寻求样本量，使他们能够以合理的精度估计其可行性结果。 因此，他们已着手实现 15% 的误差幅度（即 95% 置信区间的半宽 = 0.15）对于任何要估计的比例（例如 分配成功，保留成功）。 假设比例为 50%，他们确定需要 43 名患者才能达到这种精确度水平。 这提供了最保守的估计，因为 50% 以外的任何比例都将需要更少的患者。 考虑到另外 15% 的患者作为减员或不完整数据的余地，他们设定了总共 n = 51 的招募目标。 每月大约有 18 例哮喘患者入院，假设 70% 符合条件且 50% 符合条件的患者同意，研究人员预计将在 9 个月内满足这一样本量要求。

4.2 定量数据分析 对于所有相关的可行性结果，二元比例（例如成功百分比）和相关的 95% 置信区间将使用 Wilson 方法进行估算。 帮助告知主要试验的设计（即 预期效应大小），研究人员将应用意向性治疗原则，并使用适合于干预组类型和分布的统计技术，通过比较干预组之间的结果（为主要试验提出）来估计治疗效果（和 95% CI）各种结果（例如 连续、二进制、计数数据）。

4.3 定性数据分析 第 4 周的半结构化访谈将被录音并逐字记录。 将使用 NVivo 9 软件进行分析。 归纳分析将用于识别类别、模式和主题。