小児入院患者集団における喘息治療のためのデキサメタゾン対プレドニゾン;実現可能性調査

1. 背景と理論的根拠 1.1 背景情報 問題の要約 喘息は最も一般的な小児慢性疾患であり、4 歳から 11 歳までの子供の 15% 以上が罹患しています。 2004 年には、0 ～ 4 歳および 5 ～ 14 歳の小児のカナダの全入院患者数のそれぞれ 10% および 8% が​​喘息に起因していました。 オンタリオ州では、喘息による病気の負担は膨大で、一般人口の政府支出の 3 分の 1 を占めています。

   急性喘息増悪の子供を治療するための重要な要素は、コルチコステロイドの投与です。 コルチコステロイド (CS) は、入院の必要性と初期治療後の再発リスクを軽減し、退院を早める可能性もあります。

   一部の病院では、入院患者の喘息治療に短期間のデキサメタゾンをすでに使用していますが、入院患者集団でこの実践を支持する証拠はありません。 喘息増悪で入院した子供の治療のための最新の CS 治療レジメンは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンの 5 日間コースで構成されています。 ただし、プレドニゾンとプレドニゾロンは、味の悪さと重大な嘔吐、および治療コースへのコンプライアンスの低下に関連しています。 カナダの子供の喘息の生涯有病率は 11% から 16% と推定されており、喘息の増悪は子供の入院の主な原因です。 東部オンタリオ小児病院 (CHEO) では、2015 年に 215 人の小児が喘息のために入院病棟に入院しました。これは年間の医療入院の 5.4% に相当します。

   喘息 CS の入院治療のための現在のコルチコステロイド標準治療は、急性喘息治療の基礎の 1 つです。 それらは、救急部門（ED）でできるだけ早く投与する必要があります。 CSによる治療は、入院の必要性を減らし、治療後の再発のリスクを減らし、入院期間の短縮につながります。 喘息増悪で入院した小児の治療のための現在のコルチコステロイド治療レジメンは、通常、ED で受けた経口 CS の用量に加えて、プレドニゾンまたはプレドニゾロンの 4 日間コースで構成されています。

   デキサメタゾン vs プレドニゾン/プレドニゾロン治療 最近のメタアナリシスは、外来患者の小児喘息の再発予防において、デキサメタゾンを 1 日 1 回 2 日間投与することは、プレドニゾンを 5 日間投与することと同等以上の効果があることを示しています。 さらに、デキサメタゾンを投与された患者は、ED で嘔吐を経験する可能性が大幅に低くなり、帰宅した後でも. 予備的な費用見積もりでは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンによる従来の治療と比較して、デキサメタゾンは患者 100 人あたり少なくとも 3,500 ドルの費用削減をもたらす可能性があることが示唆されています。 CHEO では、これにより年間 7000 ドル以上の節約になります。

   コルチコステロイド治療の順守 プレドニゾンは、カナダでは錠剤または複合懸濁液としてのみ入手可能であり、嚥下能力とアクセシビリティのために使用が制限されています. デキサメタゾンと比較すると、プレドニゾロンは、嗜好性が悪く、嘔吐がひどく、服薬コンプライアンスが悪い。 プレドニゾンとプレドニゾロンは似たような配合で配合されているため、味も似ています。 プレドニゾンの 5 日間の服薬順守率は、ある研究で小児喘息の 64% と低いと推定されています。 前述のように、外来患者の証拠によると、デキサメタゾンの 2 日間コースは、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのより長いコースと同じくらい効果的であり、より忍容性が高いことが示されています。 ただし、この現在の提案の主任研究者によって実施された系統的レビューによって決定されたように (PROSPERO 2016:CRD42016041766)、入院患者での研究が不足しています。 有望なことに、喘息で入院した小児科の入院患者を対象としたレトロスペクティブ コホート研究では、デキサメタゾンは、プレドニゾン/プレドニゾロンと比較した場合、集中治療室への移動や再入院の数に差がなく、入院期間が短くなり、費用が削減される可能性があることが示唆されています。

   デキサメタゾンの安全性 デキサメタゾンは半減期の長い強力なグルココルチコイドであるため、副腎抑制の可能性について懸念が生じています。 しかし、急性喘息における高用量 (~1.7 mg/kg) デキサメタゾンの IM の研究では、単回投与のデキサメタゾンと 5 日間の経口プレドニゾンの間で 14 日目の副腎機能に有意差は見られませんでした。 デキサメタゾンによって誘発される副腎抑制の程度は、メチルプレドニゾロンの静脈内投与または中用量から高用量の吸入コルチコステロイドで観察されるものに匹敵する可能性が高い. 提案された研究の子供たちは、前述の研究で使用されたものよりも大幅に少ない1.2 mg / kgの累積デキサメタゾン用量を経口で受け取ります.

   1.2 理論的根拠 喘息の治療における CS の重要性、CS の使用に伴う再発の有意な減少、および小児喘息の有病率の高さを考慮すると、より忍容性が高く、口当たりの良い CS を最初に使用できるかどうかを判断する必要があります。ラインセラピー。 この問題に関する外来データは存在しますが、入院している子供は救急部門から退院した患者よりも病気の患者グループを表しているため、外来患者集団から治療レジメンを外挿することは適切ではない可能性があります。

   入院患者の喘息の治療において、デキサメタゾンが少なくともプレドニゾン/プレドニゾロンと同等の効果があるかどうかを判断するために、研究者は、将来のマルチサイト試験の開発における最初のステップとして、実現可能性調査を提案しています。

2. 研究の目的

研究者らは、入院患者の喘息治療におけるデキサメタゾンの 2 日間と入院患者のプレドニゾン/プレドニゾロンの 4 日間を比較して、非劣性試験の実現可能性を判断する予定です。 具体的には、調査員は以下の実現可能性を判断します。

1. ED でコルチコステロイド (CS) の初回投与を受けた後、入院時に患者を登録する
2. 患者および/または介護者に、4 週間にわたって毎週症状日記を記入するよう依頼する
3. 入院日から7日後の患者の再評価
4. 退院後 4 週間の電話フォローアップを無事完了
5. 退院後の健康利用データの収集。

3 方法論 3.1 試験デザイン 実用的なランダム化試験が提案されています。 東部オンタリオ小児病院 (CHEO) の救急科 (ED) に来院した小児は、ED の事前に印刷された注文および看護医療指令に概説されている標準治療に従って、CS (通常はプレドニゾン/プレドニゾロン 2mg/kg) を受け取ります。 . この慣行は、子供が通常 ED への提示時にデキサメタゾン 0.3 mg/kg を受け取る全国の他のほとんどの小児 ED とは異なります。 外来喘息治療においてデキサメタゾンがプレドニゾンより劣っていないことを示す重要な外来エビデンスがあるため、この研究の時点までに、CHEO ED は、急性喘息増悪を呈する小児にデキサメタゾン 0.3 mg/kg の投与に切り替えている可能性があります。が実装されています。 参加者と医療チームのメンバーの盲検化は実現不可能です。 研究者は、日常的な臨床診療全体で介入の有効性をテストすることを目指しているため、実用的な試験を実施することを選択しました. CS の嗜好性はコンプライアンスに影響を与える可能性が高いため、CS の味をマスキングして盲検化すると、味によるコンプライアンスの違いを検出する能力が低下します。 さらに、プレドニゾン/プレドニゾロンの治療期間がデキサメタゾンの治療期間よりも長いことを考えると、同様の治療期間を確保するためにプラセボ用量を導入すると、コンプライアンスに影響を与える可能性があり、研究者がグループ間の違いを検出する能力が損なわれる可能性があります. フォローアップ来院時に患者評価を完了する調査官、データアナリスト、および研究アシスタントは、グループの割り当てについて知らされません。

調査アシスタントは、月曜日から金曜日まで、1 日 2 回、過去 12 時間の入学者リストを確認します。 次に、研究助手は、患者の医療チームのメンバー (ベッドサイドの看護師、主任看護師、レジデント、スタッフの医師) に、研究について家族に連絡する許可を求めるよう依頼します。 その後、研究助手は適格性スクリーニングを完了し、同意した患者の電話フォローアップ台帳を維持します。 患者が適格であり、家族がインフォームド コンセントを与える場合、患者は研究グループの 1 つに割り当てられます。 書面によるインフォームド コンセントが得られたら、リサーチ アシスタントは医療チームと連絡を取り、患者が ED で開始された CS を、CS グループの割り当てによって決定された適切な回数だけ継続できるようにします。 CONSORTガイドラインに従って報告できるように、スクリーニングされたすべての患者、患者の適格性、割り当て、およびフォローアップの記録が保持されます。 ICES データとのリンクを通じて、患者の健康利用データ (再入院、ED 訪問、家庭医への訪問) にアクセスするには、追加の同意が必要になります。

登録後、患者は 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 割付スケジュールは、コンピュータを使用して事前に作成されています。 ランダム化は、ランダムに選択された 4 または 6 のブロック長でブロックされます。 治療の割り当ては一枚の紙に書かれ、試験研究室の安全な施錠された場所に保管される連続番号の不透明な封筒に隠されます。 PI とアナリストは治療介入を知らされませんが、適格性と割り当ての評価を担当する研究コーディネーターと患者の治療チーム (医師と看護師) は、試験の実用的な性質のため、そうではありません。

4. 分析 4.1 サンプルサイズ 調査員は、妥当な精度で実現可能性の結果を推定できるサンプルサイズを探しました。 そのため、彼らは 15% の許容誤差を達成することを目指しています (つまり、 95% 信頼区間の半値幅 = 0.15) を推定する割合 (例: 割り当て成功、保持成功)。 50% という仮定の割合で、このレベルの精度を達成するには 43 人の患者が必要であると彼らは判断しました。 50% 以外の比率では必要な患者数が少なくなるため、これは最も保守的な見積もりになります。 患者数の減少または不完全なデータの許容範囲として、さらに 15% の患者を考慮して、合計で n=51 の募集目標を設定しました。 1 か月あたり約 18 件の喘息入院があり、70% が適格であり、適格な患者の 50% が同意すると仮定すると、研究者は 9 か月でこのサンプルサイズの要件を満たすと予想しています。

4.2 定量的データ分析 関連するすべての実行可能性の結果について、2 値比率 (例: % 成功) および関連する 95% 信頼区間は、Wilson 法を使用して推定されます。 主な試験のデザインを知らせるのに役立ちます (つまり、 期待される効果の大きさ)、研究者は治療意図の原則を適用し、治療効果 (および 95% CI) を推定します。さまざまな結果 (例: 連続、バイナリ、カウント データ)。

4.3 質的データ分析 第 4 週の半構造化インタビューは録音され、逐語的に書き起こされます。 分析は、NVivo 9 ソフトウェアを使用して実施されます。 帰納的分析は、カテゴリ、パターン、およびテーマを識別するために使用されます。