Desametasone Versus Prednisone per il trattamento dell'asma nella popolazione pediatrica ricoverata; uno studio di fattibilità

1. CONTESTO E RAZIONALE 1.1 Informazioni di base Sintesi del problema L'asma è la malattia cronica infantile più comune, che colpisce oltre il 15% dei bambini di età compresa tra i 4 e gli 11 anni. Nel 2004, l'asma ha contribuito rispettivamente al 10% e all'8% di tutti i ricoveri ospedalieri canadesi per bambini da 0 a 4 anni e da 5 a 14 anni. In Ontario, il peso delle malattie causate dall'asma è enorme, rappresentando un terzo della spesa pubblica per la popolazione generale.

   Un elemento chiave per il trattamento dei bambini con riacutizzazioni di asma è la somministrazione di corticosteroidi. I corticosteroidi (CS) riducono la necessità di ospedalizzazione e il rischio di ricaduta dopo il trattamento iniziale e possono anche facilitare una dimissione anticipata dall'ospedale.

   Sebbene alcuni ospedali utilizzino già un breve ciclo di desametasone per il trattamento dell'asma ospedaliero, non ci sono prove a sostegno di questa pratica nella popolazione ospedaliera. La maggior parte degli attuali regimi di trattamento della CS per il trattamento dei bambini ricoverati in ospedale con una riacutizzazione dell'asma consiste in un ciclo di 5 giorni di prednisone o prednisolone. Tuttavia, il prednisone e il prednisolone sono associati a cattivo gusto e vomito significativo, nonché a scarsa aderenza al ciclo di trattamento. La prevalenza una tantum dell'asma nei bambini canadesi è stata stimata tra l'11% e il 16% e le riacutizzazioni dell'asma sono la principale causa di ospedalizzazione nei bambini. Presso il Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO), 215 bambini sono stati ricoverati nelle unità di degenza per asma nel 2015, pari al 5,4% dei ricoveri medici annuali.

   L'attuale standard di cura dei corticosteroidi per il trattamento ospedaliero dell'asma CS è uno dei capisaldi della terapia per l'asma acuto. Dovrebbero essere somministrati il ​​prima possibile nel Pronto Soccorso (DE). Il trattamento con CS riduce la necessità di ricovero, diminuisce il rischio di ricaduta dopo il trattamento e porta a una durata più breve della degenza. Gli attuali regimi di trattamento con corticosteroidi per il trattamento dei bambini ospedalizzati con una riacutizzazione dell'asma consistono tipicamente in un ciclo di 4 giorni di prednisone o prednisolone in aggiunta alla dose di CS orale ricevuta in PS.

   Trattamento con desametasone vs prednisone/prednisolone Una recente meta-analisi ha dimostrato che 2 giorni di desametasone una volta al giorno sono efficaci almeno quanto 5 giorni di prednisone per prevenire le ricadute nell'asma pediatrico ambulatoriale. Inoltre, i pazienti trattati con desametasone avevano una probabilità significativamente inferiore di vomitare al pronto soccorso e anche dopo essere tornati a casa. Le stime preliminari dei costi suggeriscono che il desametasone può comportare un risparmio sui costi di almeno $ 3500 per 100 pazienti rispetto al trattamento tradizionale con prednisone o prednisolone. In CHEO, ciò si tradurrebbe in un risparmio di oltre $ 7000 all'anno.

   Conformità al trattamento con corticosteroidi Il prednisone è disponibile solo in Canada come compressa o sospensione composta, il che ne limita l'uso a causa della capacità di deglutizione e dell'accessibilità. Rispetto al desametasone, il prednisolone è associato a scarsa appetibilità, vomito significativo e scarsa compliance. Il prednisone e il prednisolone sono composti con ricette simili e quindi hanno un sapore simile. In uno studio è stato stimato che la conformità con 5 giorni di prednisone sia pari al 64% per l'asma pediatrico. Come accennato in precedenza, le prove ambulatoriali mostrano che un ciclo di 2 giorni di desametasone è efficace quanto un ciclo più lungo di prednisone e prednisolone e meglio tollerato. Tuttavia, come determinato da una revisione sistematica condotta dal ricercatore principale di questa attuale proposta (PROSPERO 2016:CRD42016041766), mancano studi su pazienti ospedalizzati. In modo promettente, uno studio di coorte retrospettivo su pazienti pediatrici ricoverati per asma ha suggerito che il desametasone, se confrontato con prednisone/prednisolone, può comportare una durata più breve della degenza ospedaliera e costi ridotti senza differenze nel numero di trasferimenti in terapia intensiva o riammissioni.

   Sicurezza del desametasone Il desametasone è un potente glucocorticoide con una lunga emivita, pertanto sono state sollevate preoccupazioni in merito al suo potenziale di soppressione surrenalica. Tuttavia, uno studio sul desametasone IM ad alte dosi (~1,7 mg/kg) nell'asma acuto non ha rilevato differenze significative nella funzione surrenale al giorno 14 tra desametasone a dose singola e 5 giorni di prednisone orale. Il grado di soppressione surrenalica indotta dal desametasone è probabilmente paragonabile a quello osservato con metilprednisolone somministrato per via endovenosa o con dosi da moderate ad elevate di corticosteroidi per via inalatoria. I bambini nel nostro studio proposto riceveranno una dose cumulativa di desametasone di 1,2 mg/kg per via orale, significativamente inferiore a quella utilizzata nello studio di cui sopra.

   1.2 Motivazione Data l'importanza della CS nel trattamento dell'asma, la significativa diminuzione delle ricadute associate al loro uso e l'elevata prevalenza di asma infantile, è necessario determinare se una CS meglio tollerata e più appetibile possa essere utilizzata come prima terapia di linea. Sebbene esistano dati ambulatoriali su questo problema, l'estrapolazione dei regimi terapeutici dalla popolazione ambulatoriale potrebbe non essere appropriata in quanto i bambini ospedalizzati rappresentano un gruppo di pazienti più malato rispetto a quelli dimessi dal pronto soccorso.

   Al fine di determinare se il desametasone sia almeno altrettanto efficace del prednisone/prednisolone nel trattamento dell'asma ospedaliero, i ricercatori propongono uno studio di fattibilità, come primo passo nello sviluppo di un futuro studio multi-sito.

2. OBIETTIVI DI STUDIO

I ricercatori hanno in programma di determinare la fattibilità di uno studio di non inferiorità, confrontando 2 giorni di desametasone con 4 giorni di prednisone/prednisolone ospedaliero per il trattamento dell'asma ospedaliero. Nello specifico, gli inquirenti determineranno la fattibilità di:

1. Arruolamento dei pazienti al momento del ricovero in ospedale, dopo aver ricevuto la loro prima dose di corticosteroidi (CS) in PS
2. Chiedere ai pazienti e/o agli operatori sanitari di compilare un diario dei sintomi settimanalmente per 4 settimane
3. Rivalutazione dei pazienti 7 giorni dopo il giorno del ricovero in ospedale
4. Completare con successo il follow-up telefonico 4 settimane dopo la dimissione dall'ospedale
5. Raccolta dei dati sull'utilizzo della salute dopo la dimissione dall'ospedale.

3 METODOLOGIA 3.1 Disegno dello studio Viene proposto uno studio pragmatico randomizzato. I bambini che si presentano al dipartimento di emergenza (DE) dell'ospedale pediatrico dell'Ontario orientale (CHEO) riceveranno CS (tipicamente prednisone/prednisolone 2 mg/kg) secondo lo standard di cura delineato nell'ordine prestampato del pronto soccorso e nella direttiva medica infermieristica. . Questa pratica differisce dalla maggior parte degli altri PS pediatrici in tutto il paese in cui i bambini ricevono tipicamente desametasone 0,3 mg/kg al momento della presentazione al PS. Poiché vi sono prove ambulatoriali significative che dimostrano che il desametasone non è inferiore al prednisone per il trattamento ambulatoriale dell'asma, è possibile che il CHEO ED sia passato alla somministrazione di desametasone 0,3 mg/kg ai bambini che presentano esacerbazione acuta dell'asma al momento di questo studio è implementato. L'accecamento dei partecipanti e dei membri del team sanitario non sarà fattibile. Dato che i ricercatori mirano a testare l'efficacia del loro intervento attraverso la pratica clinica di routine, hanno scelto di condurre uno studio pragmatico. Poiché è probabile che l'appetibilità del CS influenzi la compliance, mascherare il gusto del CS per garantire l'accecamento diminuirebbe la capacità di rilevare una differenza nella compliance dovuta al gusto. Inoltre, dato che la durata della terapia per il prednisone/prednisolone è più lunga di quella del desametasone, anche l'introduzione di dosi di placebo per garantire una durata simile del trattamento potrebbe avere un impatto sulla compliance e compromettere la capacità dei ricercatori di rilevare una differenza tra i gruppi. Gli investigatori, gli analisti di dati e l'assistente di ricerca che completano la valutazione del paziente durante la visita di follow-up saranno all'oscuro dell'assegnazione del gruppo.

Un assistente di ricerca esaminerà l'elenco dei ricoveri per le 12 ore precedenti, due volte al giorno, dal lunedì al venerdì. L'assistente alla ricerca chiederà quindi a un membro del team di assistenza sanitaria del paziente (infermiere al capezzale, infermiere responsabile, residente, medico del personale) di chiedere ai membri della famiglia il permesso di avvicinarli allo studio. L'assistente di ricerca completerà quindi una schermata di idoneità e manterrà un registro di follow-up telefonico per i pazienti consenzienti. Se il paziente è idoneo e la famiglia dà il proprio consenso informato, verrà assegnato a uno dei gruppi di studio. Una volta ottenuto il consenso informato scritto, l'assistente di ricerca comunicherà con il team sanitario per garantire che il paziente continui il CS iniziato nel PS, per il numero appropriato di dosi come determinato dall'assegnazione del gruppo CS. Verrà tenuto un registro di tutti i pazienti sottoposti a screening, l'idoneità del paziente, l'assegnazione e il follow-up per consentire la segnalazione secondo le linee guida CONSORT. Sarà richiesto un ulteriore consenso per accedere ai dati sull'utilizzo della salute dei pazienti (ricoveri, visite in PS, visite ai medici di famiglia) attraverso il collegamento con i dati ICES.

Dopo l'arruolamento, i pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento. Il programma di randomizzazione sarà stato precedentemente generato utilizzando un computer. La randomizzazione verrà bloccata con lunghezze di blocco scelte casualmente di 4 o 6. Gli incarichi di trattamento saranno scritti su un pezzo di carta e nascosti in buste opache numerate in sequenza conservate in un luogo sicuro e chiuso a chiave nell'ufficio di ricerca dello studio. Il PI e l'analista saranno ciechi rispetto all'intervento terapeutico, ma il coordinatore della ricerca incaricato di valutare l'ammissibilità e l'allocazione e il team di cura del paziente (medici e infermieri) non lo faranno a causa della natura pragmatica della sperimentazione.

4. ANALISI 4.1 Dimensione del campione I ricercatori hanno cercato una dimensione del campione che consentisse loro di stimare i loro risultati di fattibilità con ragionevole precisione. Pertanto, hanno deciso di ottenere un margine di errore del 15% (ovvero semiampiezza dell'intervallo di confidenza al 95%=0,15) per qualsiasi proporzione da stimare (ad es. successo dell'allocazione, successo della conservazione). A una proporzione ipotizzata del 50%, hanno stabilito che saranno necessari 43 pazienti per raggiungere questo livello di precisione. Ciò fornisce una stima più conservativa poiché qualsiasi proporzione diversa dal 50% richiederà un minor numero di pazienti. Considerando un ulteriore 15% di pazienti come indennità per logoramento o dati incompleti, hanno fissato un obiettivo di reclutamento di n=51 in totale. Con circa 18 ricoveri per asma al mese, supponendo che il 70% sia idoneo e il 50% dei pazienti idonei acconsenta, i ricercatori prevedono di soddisfare questo requisito di dimensione del campione in 9 mesi.

4.2 Analisi quantitativa dei dati Per tutti i risultati di fattibilità rilevanti, le proporzioni binarie (ad es. % di successo) e l'intervallo di confidenza del 95% associato saranno stimati utilizzando il metodo Wilson. Per aiutare a informare la progettazione dello studio principale (ad es. dimensioni dell'effetto previsto), i ricercatori applicheranno i principi di intenzione di trattare e stimeranno l'effetto del trattamento (e il 95% CI) confrontando i risultati (proposti per lo studio principale) tra i gruppi di intervento utilizzando tecniche statistiche appropriate al tipo e alla distribuzione del esiti diversi (es. dati continui, binari, di conteggio).

4.3 Analisi qualitativa dei dati L'intervista semi-strutturata alla settimana 4 sarà audio registrata e trascritta alla lettera. Le analisi saranno condotte utilizzando il software NVivo 9. L'analisi induttiva sarà utilizzata per identificare categorie, modelli e temi.