Dexametason kontra prednison för astmabehandling i den pediatriska slutenvårdspopulationen; en genomförbarhetsstudie

1. BAKGRUND OCH BAKGRUND 1.1 Bakgrundsinformation Sammanfattning av problemet Astma är den vanligaste kroniska barnsjukdomen, som drabbar över 15 % av barnen mellan 4 och 11 år. 2004 bidrog astma till 10 % och 8 % av alla kanadensiska sjukhusinläggningar för barn i åldern 0 till 4 år respektive 5 till 14 år. I Ontario är sjukdomsbördan som orsakas av astma enorm och står för en tredjedel av de offentliga utgifterna för den allmänna befolkningen.

   En nyckelfaktor för behandling av barn med akuta astmaexacerbationer är administrering av kortikosteroider. Kortikosteroider (CS) minskar behovet av sjukhusvistelse och risken för återfall efter initial behandling och kan även underlätta en tidigare utskrivning från sjukhuset.

   Medan vissa sjukhus redan använder en kort kur med dexametason för sluten astmabehandling, finns det inga bevis för att stödja denna praxis i slutenvårdspopulationen. De flesta nuvarande CS-behandlingsregimer för behandling av barn inlagda på sjukhus med en astmaexacerbation består av en 5-dagars kur med prednison eller prednisolon. Prednison och prednisolon är dock förknippade med dålig smak och betydande kräkningar, samt dålig följsamhet till behandlingsförloppet. Livstidsprevalensen av astma hos kanadensiska barn har uppskattats till 11 % till 16 % och astmaexacerbationer är den främsta orsaken till sjukhusvistelse hos barn. På Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) lades 215 barn in på slutenvårdsavdelningarna för astma 2015, vilket motsvarar 5,4 % av de årliga medicinska inläggningarna.

   Nuvarande standard för kortikosteroidvård för slutenvård av astma CS är en av hörnstenarna i behandlingen för akut astma. De bör administreras så tidigt som möjligt på akutmottagningen (ED). Behandling med CS minskar behovet av sjukhusvistelse, minskar risken för återfall efter behandling och leder till en kortare vistelsetid. Aktuella behandlingsregimer för kortikosteroider för behandling av barn inlagda på sjukhus med en astmaexacerbation består vanligtvis av en 4-dagars kur med prednison eller prednisolon utöver den dos av oral CS som erhålls på akutmottagningen.

   Dexametason kontra prednison/prednisolonbehandling En färsk metaanalys har visat att 2 dagar med dexametason en gång dagligen är minst lika effektivt som 5 dagar med prednison för att förhindra återfall vid poliklinisk pediatrisk astma. Dessutom var patienter som fick dexametason signifikant mindre benägna att uppleva kräkningar i ED och även efter att de kommit hem. Preliminära kostnadsuppskattningar tyder på att dexametason kan resultera i minst 3 500 $ kostnadsbesparingar per 100 patienter jämfört med traditionell behandling med prednison eller prednisolon. På CHEO skulle detta resultera i över $7000 i besparingar per år.

   Överensstämmelse med kortikosteroidbehandling Prednison är endast tillgänglig i Kanada som en tablett eller blandad suspension, vilket begränsar användningen på grund av förmågan att svälja och tillgängligheten. Jämfört med dexametason är prednisolon associerat med dålig smak, betydande kräkningar och dålig följsamhet. Prednison och prednisolon är sammansatta med liknande recept och har därför en liknande smak. Överensstämmelse med 5 dagars prednison har i en studie uppskattats till så låg som 64 % för pediatrisk astma. Som nämnts ovan visar polikliniska bevis att en 2-dagarskur med dexametason är lika effektiv som en längre kur med prednison och prednisolon och tolereras bättre. Men som fastställts av en systematisk granskning utförd av huvudutredaren av detta nuvarande förslag (PROSPERO 2016:CRD42016041766), saknas studier av inlagda patienter. Lovande nog har en retrospektiv kohortstudie på pediatriska slutenvårdspatienter inlagda med astma föreslagit att dexametason, jämfört med prednison/prednisolon, kan resultera i en kortare sjukhusvistelse och minskade kostnader utan skillnad i antal transfereringar till intensivvård eller återinläggningar.

   Säkerhet för dexametason Dexametason är en potent glukokortikoid med lång halveringstid, därför har farhågor väckts angående dess potential för binjurebarksuppression. En studie av högdos (~1,7 mg/kg) IM dexametason vid akut astma fann dock ingen signifikant skillnad i binjurefunktion på dag 14 mellan engångsdos dexametason och 5 dagars oral prednison. Graden av binjuresuppression inducerad av dexametason är sannolikt jämförbar med den som observerats med intravenös metylprednisolon eller måttliga till höga doser av inhalerade kortikosteroider. Barn i vår föreslagna studie kommer att få en kumulativ dexametasondos på 1,2 mg/kg oralt, betydligt mindre än vad som användes i den tidigare nämnda studien.

   1.2 Motivering Med tanke på vikten av CS vid behandling av astma, den signifikanta minskningen av återfall i samband med användningen av dem och den höga förekomsten av astma hos barn, finns det ett behov av att avgöra om en bättre tolererad och mer välsmakande CS kan användas som första linjeterapi. Även om det finns poliklinisk data om denna fråga, är det kanske inte lämpligt att extrapolera behandlingsregimer från den polikliniska befolkningen eftersom inlagda barn representerar en sjukare grupp patienter än de som skrivs ut från akutmottagningen.

   För att avgöra om dexametason är minst lika effektivt av prednison/prednisolon vid behandling av sluten astma, föreslår utredarna en förstudie, som ett första steg i utvecklingen av en framtida multi-site studie.

2. STUDIENS MÅL

Utredarna planerar att bestämma genomförbarheten av en icke-underlägsenhetsprövning, där 2 dagars dexametason jämförs med 4 dagars slutenvårdsprednison/prednisolon för slutenvården astmabehandling. Specifikt kommer utredarna att avgöra genomförbarheten av:

1. Inskrivning av patienter vid inläggning på sjukhus efter att de fått sin första dos kortikosteroid (CS) på akuten
2. Be patienter och/eller vårdgivare att fylla i en symtomdagbok varje vecka i 4 veckor
3. Omprövning av patienter 7 dagar efter sjukhusinläggningsdagen
4. Genomförde framgångsrik telefonuppföljning 4 veckor efter utskrivning från sjukhuset
5. Insamling av hälsoanvändningsdata efter utskrivning från sjukhus.

3 METOD 3.1 Försöksdesign En pragmatisk randomiserad studie föreslås. Barn som kommer till Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) Emergency Department (ED) kommer att få CS (vanligtvis prednison/prednisolon 2mg/kg) enligt standarden för vård som beskrivs i ED:s förtryckta order och omvårdnadsmedicinska direktiv. . Denna praxis skiljer sig från de flesta andra pediatriska akutmottagningar över hela landet där barn vanligtvis får dexametason 0,3 mg/kg vid uppvisning på akutmottagningen. Eftersom det finns betydande polikliniska bevis som visar att dexametason inte är sämre än prednison för poliklinisk astmabehandling, är det möjligt att CHEO ED kommer att ha gått över till att administrera dexametason 0,3 mg/kg till barn med akut astmaexacerbation vid tidpunkten för denna studie genomförs. Blindning av deltagare och medlemmar i vårdteamet kommer inte att vara möjligt. Med tanke på att utredarna siktar på att testa effektiviteten av deras intervention över rutinmässig klinisk praxis, valde de att genomföra en pragmatisk prövning. Eftersom smakligheten hos CS sannolikt kommer att påverka följsamheten, skulle maskering av smaken på CS för att säkerställa att CS är blind minska förmågan att upptäcka en skillnad i följsamhet på grund av smak. Med tanke på att behandlingslängden för prednison/prednisolon är längre än för dexametason, skulle införandet av placebodoser för att säkerställa liknande behandlingslängd också potentiellt påverka efterlevnaden och undergräva utredarnas förmåga att upptäcka skillnader mellan grupperna. Utredare, dataanalytiker och forskningsassistent som slutför patientbedömning vid uppföljningsbesöket kommer att bli blinda för gruppuppdrag.

En forskningsassistent kommer att granska listan över antagningar för de föregående 12 timmarna, två gånger dagligen, från måndag till fredag. Forskningsassistenten kommer sedan att be en medlem av patientens hälsovårdsteam (sängsjuksköterska, sjuksköterska, boende, personalläkare) att be familjemedlemmarna om tillåtelse att kontakta dem angående studien. Forskningsassistenten kommer sedan att fylla i en behörighetsskärm och föra en telefonuppföljningsbok för patienter med samtycke. Om patienten är berättigad och familjen ger sitt informerade samtycke, kommer de att tilldelas en av studiegrupperna. När skriftligt informerat samtycke har erhållits kommer forskningsassistenten att kommunicera med hälso- och sjukvårdsteamet för att säkerställa att patienten fortsätter på CS som initierats i ED, för det lämpliga antalet doser som bestäms av CS-grupptilldelningen. En journal kommer att föras över alla screenade patienter, patientbehörighet, tilldelning och uppföljning för att möjliggöra rapportering enligt CONSORT-riktlinjer. Ytterligare samtycke kommer att begäras för att få tillgång till patienternas hälsoanvändningsdata (återinläggningar, akutbesök, besök hos familjeläkare) genom koppling till ICES-data.

Efter inskrivningen kommer patienterna att slumpmässigt fördelas till en av de två behandlingsgrupperna. Randomiseringsschemat kommer att ha genererats tidigare med hjälp av en dator. Randomisering kommer att blockeras med slumpmässigt valda blocklängder på 4 eller 6. Behandlingsuppgifter kommer att skrivas på ett papper och gömmas i sekventiellt numrerade ogenomskinliga kuvert som förvaras på en säker låst plats i studieforskningskontoret. PI och analytiker kommer att bli blinda för behandlingsinterventionen, men forskningssamordnaren som ansvarar för att bedöma behörighet och tilldelning och patientens behandlande team (läkare och sjuksköterskor) kommer inte att göra det på grund av den pragmatiska karaktären av försöket.

4. ANALYS 4.1 Provstorlek Utredarna sökte en urvalsstorlek som skulle göra det möjligt för dem att uppskatta sina genomförbarhetsresultat med rimlig precision. Som sådana har de strävat efter att uppnå en felmarginal på 15 % (dvs. halv bredd av 95 % konfidensintervall=0,15) för eventuella proportioner som ska uppskattas (t.ex. tilldelningsframgång, retentionsframgång). Vid en hypotes på 50 % fastställde de att 43 patienter kommer att behövas för att uppnå denna precisionsnivå. Detta ger en mycket konservativ uppskattning eftersom alla andra proportioner än 50 % kommer att kräva färre patienter. Om man tar med ytterligare 15 % av patienterna som kompensation för avgång eller ofullständig data har de satt ett rekryteringsmål på n=51 totalt. Med cirka 18 astmainläggningar per månad, förutsatt att 70 % är berättigade och 50 % av de berättigade patienterna samtycker, förväntar sig utredarna att uppfylla detta urvalsstorlekskrav inom 9 månader.

4.2 Kvantitativ dataanalys För alla relevanta genomförbarhetsresultat kommer binära proportioner (t.ex. % framgång) och det associerade 95 % konfidensintervall att uppskattas med hjälp av Wilson-metoden. För att hjälpa till att informera utformningen av huvudförsöket (dvs. förväntade effektstorlekar), kommer utredarna att tillämpa intention-to-treat-principer och uppskatta behandlingseffekten (och 95 % CI) genom att jämföra resultat (föreslagna för huvudstudien) mellan interventionsgrupper med hjälp av statistiska tekniker som är lämpliga för typen och fördelningen av olika resultat (t.ex. kontinuerlig, binär, räkna data).

4.3 Kvalitativ dataanalys Semistrukturerad intervju vecka 4 kommer att spelas in på band och transkriberas ordagrant. Analyser kommer att utföras med NVivo 9-programvara. Induktiv analys kommer att användas för att identifiera kategorier, mönster och teman.