Dexamethason versus Prednison zur Behandlung von Asthma in der pädiatrischen stationären Population; eine Machbarkeitsstudie

1. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG 1.1 Hintergrundinformationen Zusammenfassung des Problems Asthma ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter, von der über 15 % der Kinder im Alter zwischen 4 und 11 Jahren betroffen sind. Im Jahr 2004 machte Asthma 10 % bzw. 8 % aller kanadischen Krankenhauseinweisungen für Kinder im Alter von 0 bis 4 Jahren bzw. 5 bis 14 Jahren aus. In Ontario ist die durch Asthma verursachte Krankheitslast enorm und macht ein Drittel der Staatsausgaben für die allgemeine Bevölkerung aus.

   Ein Schlüsselelement für die Behandlung von Kindern mit akuten Asthma-Exazerbationen ist die Verabreichung von Kortikosteroiden. Kortikosteroide (CS) reduzieren die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung und das Risiko eines Rückfalls nach der Erstbehandlung und können auch eine frühere Entlassung aus dem Krankenhaus erleichtern.

   Während einige Krankenhäuser bereits eine kurze Behandlung mit Dexamethason für die stationäre Asthmabehandlung verwenden, gibt es keine Evidenz, die diese Praxis in der stationären Bevölkerung unterstützt. Die meisten aktuellen CS-Behandlungsschemata zur Behandlung von Kindern, die mit einer Asthmaexazerbation ins Krankenhaus eingeliefert wurden, bestehen aus einer 5-tägigen Behandlung mit Prednison oder Prednisolon. Prednison und Prednisolon sind jedoch mit schlechtem Geschmack und erheblichem Erbrechen sowie einer schlechten Einhaltung des Behandlungsverlaufs verbunden. Die Lebenszeitprävalenz von Asthma bei kanadischen Kindern wurde auf 11 % bis 16 % geschätzt, und Asthmaexazerbationen sind die häufigste Ursache für Krankenhausaufenthalte bei Kindern. Am Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) wurden 2015 215 Kinder wegen Asthma stationär aufgenommen, was 5,4 % der jährlichen medizinischen Einweisungen entspricht.

   Derzeitiger Kortikosteroid-Versorgungsstandard für die stationäre Behandlung von Asthma CS sind einer der Eckpfeiler der Therapie des akuten Asthmas. Sie sollten so früh wie möglich in der Notaufnahme (ED) verabreicht werden. Die Behandlung mit CS reduziert die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts, verringert das Risiko eines Rückfalls nach der Behandlung und führt zu einer kürzeren Aufenthaltsdauer. Gegenwärtige Kortikosteroid-Behandlungsschemata zur Behandlung von Kindern, die mit einer Asthma-Exazerbation ins Krankenhaus eingeliefert wurden, bestehen typischerweise aus einer 4-tägigen Behandlung mit Prednison oder Prednisolon zusätzlich zu der in der Notaufnahme erhaltenen Dosis von oralem CS.

   Behandlung mit Dexamethason vs. Prednison/Prednisolon Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat gezeigt, dass 2 Tage einmal täglich Dexamethason mindestens so wirksam ist wie 5 Tage Prednison, um einen Rückfall bei ambulant behandeltem pädiatrischem Asthma zu verhindern. Darüber hinaus traten bei Patienten, die Dexamethason erhielten, signifikant seltener Erbrechen in der Notaufnahme und sogar nach der Rückkehr nach Hause auf. Vorläufige Kostenschätzungen deuten darauf hin, dass Dexamethason im Vergleich zur herkömmlichen Behandlung mit Prednison oder Prednisolon zu Kosteneinsparungen von mindestens 3500 USD pro 100 Patienten führen kann. Bei CHEO würde dies zu Einsparungen von über 7000 $ pro Jahr führen.

   Einhaltung der Kortikosteroidbehandlung Prednison ist in Kanada nur als Tablette oder zusammengesetzte Suspension erhältlich, was die Verwendung aufgrund der Schluckfähigkeit und Zugänglichkeit einschränkt. Im Vergleich zu Dexamethason ist Prednisolon mit schlechter Schmackhaftigkeit, erheblichem Erbrechen und schlechter Compliance verbunden. Prednison und Prednisolon werden mit ähnlichen Rezepten hergestellt und haben daher einen ähnlichen Geschmack. Die Compliance mit 5 Tagen Prednison wurde in einer Studie auf nur 64 % bei pädiatrischem Asthma geschätzt. Wie oben erwähnt, zeigen ambulante Untersuchungen, dass eine 2-tägige Behandlung mit Dexamethason genauso wirksam ist wie eine längere Behandlung mit Prednison und Prednisolon und besser verträglich ist. Wie jedoch in einer systematischen Überprüfung festgestellt wurde, die vom Hauptprüfer dieses aktuellen Vorschlags durchgeführt wurde (PROSPERO 2016:CRD42016041766), fehlen Studien an Krankenhauspatienten. Vielversprechend hat eine retrospektive Kohortenstudie bei stationären pädiatrischen Patienten mit Asthma nahegelegt, dass Dexamethason im Vergleich zu Prednison/Prednisolon zu einer kürzeren Dauer des Krankenhausaufenthalts und geringeren Kosten führen kann, ohne dass sich die Anzahl der Verlegungen auf die Intensivstation oder Wiederaufnahmen unterscheidet.

   Sicherheit von Dexamethason Dexamethason ist ein potentes Glucocorticoid mit einer langen Halbwertszeit, daher wurden Bedenken hinsichtlich seines Potenzials zur adrenalen Suppression geäußert. Eine Studie mit hochdosiertem (~1,7 mg/kg) IM Dexamethason bei akutem Asthma ergab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Nebennierenfunktion an Tag 14 zwischen einer Einzeldosis Dexamethason und 5 Tagen oralem Prednison. Das Ausmaß der durch Dexamethason induzierten Nebennierensuppression ist wahrscheinlich vergleichbar mit dem, das bei intravenös verabreichtem Methylprednisolon oder mäßigen bis hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide beobachtet wird. Kinder in unserer vorgeschlagenen Studie erhalten eine kumulative Dexamethason-Dosis von 1,2 mg/kg oral, deutlich weniger als in der oben genannten Studie.

   1.2 Begründung Angesichts der Bedeutung von CS bei der Behandlung von Asthma, der mit ihrer Anwendung verbundenen signifikanten Verringerung von Rückfällen und der hohen Prävalenz von Asthma im Kindesalter muss festgestellt werden, ob zuerst ein besser verträgliches und schmackhafteres CS verwendet werden kann Linientherapie. Obwohl ambulante Daten zu diesem Thema vorliegen, ist eine Extrapolation von Behandlungsschemata aus der ambulanten Population möglicherweise nicht angemessen, da hospitalisierte Kinder eine kränkere Patientengruppe darstellen als diejenigen, die aus der Notaufnahme entlassen werden.

   Um festzustellen, ob Dexamethason bei der Behandlung von stationärem Asthma mindestens genauso wirksam ist wie Prednison/Prednisolon, schlagen die Forscher eine Machbarkeitsstudie als ersten Schritt in der Entwicklung einer zukünftigen Studie an mehreren Standorten vor.

2. LERNZIELE

Die Prüfärzte planen, die Durchführbarkeit einer Nichtunterlegenheitsstudie zu prüfen, indem sie 2 Tage Dexamethason mit 4 Tagen stationärer Behandlung mit Prednison/Prednisolon für die stationäre Behandlung von Asthma vergleichen. Insbesondere werden die Ermittler die Machbarkeit von Folgendem bestimmen:

1. Aufnahme von Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus, nachdem sie ihre erste Kortikosteroiddosis (CS) in der Notaufnahme erhalten haben
2. Bitten Sie Patienten und/oder Pflegekräfte, 4 Wochen lang wöchentlich ein Symptomtagebuch zu führen
3. Neubeurteilung der Patienten 7 Tage nach dem Tag der Krankenhausaufnahme
4. Erfolgreicher Abschluss der telefonischen Nachsorge 4 Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus
5. Erhebung von Gesundheitsnutzungsdaten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus.

3 METHODIK 3.1 Studiendesign Es wird eine pragmatische randomisierte Studie vorgeschlagen. Kinder, die in der Notaufnahme (ED) des Kinderkrankenhauses von Ost-Ontario (CHEO) vorstellig werden, erhalten CS (typischerweise Prednison/Prednisolon 2 mg/kg) gemäß dem Behandlungsstandard, der in der vorgedruckten ED-Verordnung und der Krankenpflegerichtlinie beschrieben ist. . Diese Praxis unterscheidet sich von den meisten anderen pädiatrischen Notaufnahmen im ganzen Land, wo Kinder typischerweise Dexamethason 0,3 mg/kg erhalten, wenn sie der Notaufnahme vorgestellt werden. Da es signifikante ambulante Belege dafür gibt, dass Dexamethason Prednison bei der ambulanten Asthmabehandlung nicht unterlegen ist, ist es möglich, dass die CHEO ED zum Zeitpunkt dieser Studie auf die Verabreichung von Dexamethason 0,3 mg/kg an Kinder mit akuter Asthmaexazerbation umgestellt hat ist implementiert. Eine Verblindung der Teilnehmer und Mitglieder des Gesundheitsteams ist nicht durchführbar. Da die Forscher darauf abzielen, die Wirksamkeit ihrer Intervention in der klinischen Routinepraxis zu testen, entschieden sie sich für die Durchführung einer pragmatischen Studie. Da die Schmackhaftigkeit des CS wahrscheinlich die Compliance beeinflusst, würde das Maskieren des Geschmacks des CS, um eine Verblindung sicherzustellen, die Fähigkeit verringern, einen Unterschied in der Compliance aufgrund des Geschmacks zu erkennen. Angesichts der Tatsache, dass die Therapiedauer für Prednison/Prednisolon länger ist als die für Dexamethason, würde die Einführung von Placebo-Dosen zur Sicherstellung einer ähnlichen Behandlungsdauer möglicherweise auch die Compliance beeinträchtigen und die Fähigkeit der Prüfärzte untergraben, einen Unterschied zwischen den Gruppen zu erkennen. Ermittler, Datenanalysten und Forschungsassistenten, die die Patientenbeurteilung beim Nachsorgebesuch abschließen, werden für die Gruppenzuweisung verblindet.

Ein wissenschaftlicher Mitarbeiter wird die Liste der Zulassungen für die letzten 12 Stunden zweimal täglich von Montag bis Freitag überprüfen. Der Forschungsassistent wird dann ein Mitglied des Gesundheitsteams des Patienten (Bettschwester, Oberpfleger, Assistenzarzt, angestellter Arzt) bitten, die Familienmitglieder um Erlaubnis zu bitten, sie wegen der Studie anzusprechen. Der Forschungsassistent füllt dann einen Berechtigungsbildschirm aus und führt ein telefonisches Nachverfolgungsbuch für zugelassene Patienten. Wenn der Patient geeignet ist und die Familie ihr Einverständnis nach Aufklärung erteilt, wird er einer der Studiengruppen zugeteilt. Sobald eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde, kommuniziert der Forschungsassistent mit dem Gesundheitsteam, um sicherzustellen, dass der Patient mit der in der Notaufnahme begonnenen CS für die entsprechende Anzahl von Dosen fortfährt, wie durch die CS-Gruppenzuweisung festgelegt. Es werden Aufzeichnungen über alle gescreenten Patienten, die Eignung der Patienten, die Zuweisung und die Nachverfolgung geführt, um eine Berichterstattung gemäß den CONSORT-Richtlinien zu ermöglichen. Für den Zugriff auf die Gesundheitsnutzungsdaten von Patienten (Wiedereinweisungen, Besuche in der Notaufnahme, Besuche bei Hausärzten) durch Verknüpfung mit ICES-Daten wird eine zusätzliche Einwilligung eingeholt.

Nach der Einschreibung werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt. Der Randomisierungsplan wurde zuvor unter Verwendung eines Computers generiert. Die Randomisierung wird mit zufällig gewählten Blocklängen von 4 oder 6 blockiert. Behandlungsaufträge werden auf ein Blatt Papier geschrieben und in fortlaufend nummerierten undurchsichtigen Umschlägen versteckt, die an einem sicheren, verschlossenen Ort im Studienforschungsbüro aufbewahrt werden. Der PI und der Analyst werden gegenüber der Behandlungsintervention verblindet sein, aber der Forschungskoordinator, der für die Beurteilung der Eignung und Zuteilung zuständig ist, und das Behandlungsteam des Patienten (Ärzte und Krankenschwestern) werden dies aufgrund der pragmatischen Natur der Studie nicht tun.

4. ANALYSE 4.1 Stichprobengröße Die Ermittler suchten nach einer Stichprobengröße, die es ihnen ermöglichen würde, ihre Machbarkeitsergebnisse mit angemessener Genauigkeit abzuschätzen. Als solche haben sie sich zum Ziel gesetzt, eine Fehlerquote von 15 % zu erreichen (d. h. Halbwertsbreite des 95%-Konfidenzintervalls = 0,15) für beliebige zu schätzende Anteile (z. Allokationserfolg, Retentionserfolg). Bei einem hypothetischen Anteil von 50 % stellten sie fest, dass 43 Patienten benötigt werden, um dieses Präzisionsniveau zu erreichen. Dies stellt eine äußerst konservative Schätzung dar, da andere Anteile als 50 % weniger Patienten erfordern. Unter Berücksichtigung von zusätzlichen 15 % der Patienten als Berücksichtigung von Fluktuation oder unvollständigen Daten haben sie sich ein Rekrutierungsziel von insgesamt n=51 gesetzt. Bei etwa 18 Asthmaeinweisungen pro Monat und unter der Annahme, dass 70 % in Frage kommen und 50 % der infrage kommenden Patienten zustimmen, gehen die Forscher davon aus, diese Anforderung an die Stichprobengröße in 9 Monaten zu erfüllen.

4.2 Quantitative Datenanalyse Für alle relevanten Machbarkeitsergebnisse werden binäre Anteile (z. B. % Erfolg) und das zugehörige 95-%-Konfidenzintervall mit der Wilson-Methode geschätzt. Um das Design der Hauptstudie zu informieren (d.h. erwartete Effektstärken), wenden die Prüfärzte Intention-to-treat-Prinzipien an und schätzen den Behandlungseffekt (und das 95 %-KI) durch den Vergleich der (für die Hauptstudie vorgeschlagenen) Ergebnisse zwischen den Interventionsgruppen unter Verwendung statistischer Techniken, die für die Art und Verteilung der Therapie geeignet sind verschiedene Ergebnisse (z. kontinuierlich, binär, Zähldaten).

4.3 Qualitative Datenanalyse Das halbstrukturierte Interview in Woche 4 wird auf Tonband aufgenommen und wörtlich transkribiert. Die Analysen werden mit der Software NVivo 9 durchgeführt. Mittels induktiver Analyse werden Kategorien, Muster und Themen identifiziert.