소아 입원 환자 집단의 천식 치료를 위한 덱사메타손 대 프레드니손; 타당성 조사

1. 배경 및 근거 1.1 배경 정보 문제 요약 천식은 4세에서 11세 사이의 어린이의 15% 이상이 영향을 받는 가장 흔한 아동기 만성 질환입니다. 2004년에 천식은 0~4세 및 5~14세 아동의 캐나다 전체 병원 입원 중 각각 10% 및 8%를 차지했습니다. 온타리오에서는 천식으로 인한 질병의 부담이 막대하여 일반 인구에 대한 정부 지출의 1/3을 차지합니다.

   급성 천식 악화가 있는 소아를 치료하기 위한 핵심 요소는 코르티코스테로이드의 투여입니다. 코르티코스테로이드(CS)는 입원의 필요성과 초기 치료 후 재발 위험을 줄이고 조기 퇴원을 촉진할 수도 있습니다.

   일부 병원에서는 이미 입원 환자 천식 치료를 위해 짧은 코스의 덱사메타손을 사용하고 있지만, 입원 환자 인구에서 이 관행을 뒷받침할 증거는 없습니다. 천식 악화로 입원한 어린이 치료를 위한 대부분의 현재 CS 치료 요법은 5일 과정의 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 구성됩니다. 그러나 프레드니손과 프레드니솔론은 미각이 좋지 않고 심한 구토를 유발할 뿐만 아니라 치료 과정을 잘 따르지 않습니다. 캐나다 어린이의 평생 천식 유병률은 11%~16%로 추정되며 천식 악화는 어린이 입원의 주요 원인입니다. 이스턴 온타리오 어린이 병원(CHEO)에서는 2015년에 215명의 어린이가 천식으로 입원 병동에 입원했으며 이는 연간 의료 입원의 5.4%를 나타냅니다.

   천식의 입원 환자 치료를 위한 현재 코르티코스테로이드 치료 표준 CS는 급성 천식 치료의 초석 중 하나입니다. 응급실(ED)에서 가능한 한 빨리 시행해야 합니다. CS 치료는 입원의 필요성을 줄이고 치료 후 재발 위험을 줄이며 입원 기간을 단축시킵니다. 천식 악화로 입원한 어린이 치료를 위한 현재의 코르티코스테로이드 치료 요법은 일반적으로 응급실에서 받은 경구 CS 용량에 추가하여 4일 과정의 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 구성됩니다.

   덱사메타손 대 프레드니손/프레드니솔론 치료 최근의 메타 분석에 따르면 덱사메타손 1일 1회 2일 투여가 소아 외래 환자 천식의 재발을 예방하는 데 프레드니손 5일 투여만큼 효과적이라고 합니다. 또한 덱사메타손을 투여받은 환자는 응급실과 집에 돌아온 후에도 구토를 경험할 가능성이 훨씬 적었습니다. 예비 비용 추정에 따르면 덱사메타손은 프레드니손 또는 프레드니솔론을 사용한 기존 치료에 비해 환자 100명당 최소 $3500의 비용을 절감할 수 있습니다. CHEO에서는 이를 통해 연간 $7000 이상의 비용을 절감할 수 있습니다.

   코르티코스테로이드 치료 준수 Prednisone은 캐나다에서만 정제 또는 혼합 현탁액으로 사용할 수 있으며 삼키는 능력과 접근성으로 인해 사용이 제한됩니다. 덱사메타손과 비교할 때, 프레드니솔론은 좋지 않은 기호성, 상당한 구토 및 낮은 순응도와 관련이 있습니다. 프레드니손과 프레드니솔론은 비슷한 제조법으로 합성되므로 맛이 비슷합니다. 5일간의 프레드니손 순응도는 한 연구에서 소아 천식의 경우 64%로 낮은 것으로 추정되었습니다. 위에서 언급한 바와 같이, 외래 환자의 증거에 따르면 덱사메타손의 2일 과정은 프레드니손과 프레드니솔론의 장기 과정만큼 효과적이며 내약성이 더 우수합니다. 그러나 이 현재 제안의 책임 연구원이 수행한 체계적 검토(PROSPERO 2016:CRD42016041766)에 따르면 입원 환자에 대한 연구가 부족합니다. 유망하게도, 천식으로 입원한 소아과 입원 환자에 대한 후향적 코호트 연구는 덱사메타손이 프레드니손/프레드니솔론과 비교할 때 집중 치료 또는 재입원 횟수에 차이 없이 입원 기간을 단축하고 비용을 절감할 수 있음을 시사했습니다.

   덱사메타손의 안전성 덱사메타손은 반감기가 긴 강력한 글루코코르티코이드이므로 부신 억제 가능성에 대한 우려가 제기되었습니다. 그러나 급성 천식에서 고용량(~1.7mg/kg) IM 덱사메타손에 대한 연구에서는 단일 용량 덱사메타손과 5일 경구 프레드니손 사이에 14일째 부신 기능에 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다. 덱사메타손에 의해 유도된 부신 억제 정도는 정맥 내 메틸프레드니솔론 또는 중등도에서 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 관찰된 정도와 비슷할 것입니다. 제안된 연구에서 어린이는 앞서 언급한 연구에서 사용된 것보다 훨씬 적은 1.2mg/kg의 누적 덱사메타손 용량을 구두로 받게 됩니다.

   1.2 근거 천식 치료에서 CS의 중요성, 사용과 관련된 재발의 현저한 감소 및 소아 천식의 높은 유병률을 감안할 때 더 잘 견디고 더 맛이 좋은 CS를 첫 번째로 사용할 수 있는지 여부를 결정할 필요가 있습니다. 라인 테라피. 이 문제에 대한 외래 환자 데이터가 존재하지만, 외래 환자 모집단에서 외삽하는 치료 요법은 입원한 어린이가 응급실에서 퇴원한 어린이보다 더 아픈 환자 그룹을 나타내므로 적절하지 않을 수 있습니다.

   덱사메타손이 입원 환자 천식 치료에서 적어도 프레드니손/프레드니솔론만큼 효과적인지 여부를 결정하기 위해 연구자들은 향후 다중 사이트 시험 개발의 첫 번째 단계로 타당성 연구를 제안합니다.

2. 연구 목적

연구자들은 입원환자 천식 치료를 위해 덱사메타손 2일과 입원환자 프레드니손/프레드니솔론 4일을 비교하는 비열등성 시험의 타당성을 결정할 계획입니다. 구체적으로 조사관은 다음의 타당성을 결정할 것입니다.

1. ED에서 첫 번째 코르티코스테로이드(CS) 용량을 받은 후 입원 시 환자 등록
2. 환자 및/또는 간병인에게 4주 동안 매주 증상 일지를 작성하도록 요청
3. 입원일로부터 7일 후 환자 재평가
4. 퇴원 후 4주 동안 성공적으로 전화 후속 조치 완료
5. 퇴원 후 건강 이용 데이터 수집.

3 방법론 3.1 시험 설계 실용적인 무작위 시험이 제안됩니다. 동부 온타리오 어린이 병원(CHEO) 응급실(ED)에 입원하는 어린이는 ED 사전 인쇄 명령 및 간호 의료 지침에 설명된 치료 표준에 따라 CS(일반적으로 프레드니손/프레드니솔론 2mg/kg)를 받게 됩니다. . 이 관행은 소아가 일반적으로 ED에 제출할 때 덱사메타손 0.3mg/kg을 투여받는 전국 대부분의 다른 소아과 응급실과는 다릅니다. 덱사메타손이 외래 천식 치료에 있어 프레드니손보다 열등하지 않다는 의미 있는 외래환자 증거가 있기 때문에 CHEO ED가 이 연구 시점까지 급성 천식 악화를 나타내는 소아에게 덱사메타손 0.3mg/kg을 투여하는 것으로 전환했을 가능성이 있습니다. 구현됩니다. 참가자와 의료 팀 구성원의 눈을 멀게 하는 것은 불가능합니다. 조사관이 일상적인 임상 실습 전반에 걸쳐 개입의 효과를 테스트하는 것을 목표로 하고 있다는 점을 감안하여 실용적인 시험을 수행하기로 결정했습니다. CS의 기호성은 순응도에 영향을 미칠 가능성이 높기 때문에 눈가림을 보장하기 위해 CS의 맛을 마스킹하면 맛으로 인한 순응도 차이를 감지하는 능력이 저하될 수 있습니다. 더욱이, 프레드니손/프레드니솔론에 대한 치료 기간이 덱사메타손보다 길다는 점을 감안할 때, 유사한 치료 기간을 보장하기 위해 위약 용량을 도입하는 것은 잠재적으로 순응도에 영향을 미치고 그룹 간 차이를 감지하는 연구자의 능력을 약화시킬 수 있습니다. 후속 방문에서 환자 평가를 완료하는 조사자, 데이터 분석가 및 연구 조교는 그룹 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

연구 조교는 월요일부터 금요일까지 하루에 두 번 이전 12시간 동안의 입학 목록을 검토합니다. 그런 다음 연구 조교는 환자의 건강 관리 팀 구성원(병상 간호사, 담당 간호사, 레지던트, 스태프 의사)에게 가족 구성원에게 연구에 대해 접근할 수 있는 권한을 요청하도록 요청할 것입니다. 그런 다음 연구 조교는 적격성 화면을 완료하고 동의한 환자에 대한 전화 후속 원장을 유지 관리합니다. 환자가 자격이 있고 가족이 정보에 입각한 동의를 하면 연구 그룹 중 하나에 할당됩니다. 사전 서면 동의를 얻은 후 연구 보조원은 CS 그룹 할당에 의해 결정된 적절한 용량에 대해 환자가 ED에서 시작된 CS를 계속할 수 있도록 의료 팀과 통신할 것입니다. CONSORT 지침에 따라 보고할 수 있도록 선별된 모든 환자, 환자 자격, 할당 및 후속 조치에 대한 기록이 보관됩니다. ICES 데이터와의 연계를 통해 환자의 건강이용 데이터(재입원, 응급실 방문, 가정의 방문)에 접근하기 위해서는 추가 동의를 요청할 예정이다.

등록 후 환자는 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 무작위화 일정은 이전에 컴퓨터를 사용하여 생성되었습니다. 무작위화는 무작위로 선택된 블록 길이 4 또는 6으로 차단됩니다. 치료 과제는 종이에 적고 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 봉투에 넣어 연구실의 안전한 잠금 위치에 보관합니다. PI와 분석가는 치료 중재에 눈이 멀지만 적격성 및 할당 평가를 담당하는 연구 코디네이터와 환자의 치료 팀(의사 및 간호사)은 시험의 실용적 특성 때문에 그렇지 않습니다.

4. 분석 4.1 샘플 크기 조사자들은 타당성 결과를 합리적으로 정확하게 추정할 수 있는 샘플 크기를 찾았습니다. 따라서 그들은 15%의 오차 한계(즉, 추정할 비율(예: 할당 성공, 보유 성공). 50%의 가설 비율에서 그들은 이 수준의 정확도를 달성하기 위해 43명의 환자가 필요할 것이라고 결정했습니다. 이는 50% 이외의 비율이 더 적은 환자를 필요로 하므로 가장 보수적인 추정치를 제공합니다. 환자의 추가 15%를 감소 또는 불완전한 데이터에 대한 허용으로 고려하여 모집 목표를 총 n=51로 설정했습니다. 매월 약 18건의 천식 입원으로 70%가 자격이 있고 자격이 있는 환자의 50%가 동의한다고 가정하면 조사관은 9개월 내에 이 샘플 크기 요구 사항을 충족할 것으로 예상합니다.

4.2 정량적 데이터 분석 모든 관련 타당성 결과에 대해 윌슨 방법을 사용하여 이진 비율(예: % 성공) 및 관련 95% 신뢰 구간을 추정합니다. 주요 시도(즉, 예상 효과 크기), 조사자는 치료 의도 원칙을 적용하고 치료 효과(및 95% CI)를 유형 및 분포에 적합한 통계 기법을 사용하여 개입 그룹 간에 결과(본 시험에 대해 제안됨)를 비교하여 추정합니다. 다양한 결과(예: 연속, 이진, 카운트 데이터).

4.3 정성적 데이터 분석 4주차의 반구조화된 인터뷰는 오디오 테이프로 녹음되고 축어적으로 기록됩니다. 분석은 NVivo 9 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다. 귀납적 분석은 범주, 패턴 및 주제를 식별하는 데 사용됩니다.