Dexaméthasone versus prednisone pour le traitement de l'asthme chez les patients pédiatriques hospitalisés ; une étude de faisabilité

1. CONTEXTE ET JUSTIFICATION 1.1 Renseignements généraux Résumé du problème L'asthme est la maladie chronique infantile la plus répandue, affectant plus de 15 % des enfants âgés de 4 à 11 ans. En 2004, l'asthme représentait respectivement 10 % et 8 % de toutes les hospitalisations canadiennes pour les enfants âgés de 0 à 4 ans et de 5 à 14 ans. En Ontario, le fardeau des maladies causées par l'asthme est énorme, représentant le tiers des dépenses gouvernementales pour la population générale.

   Un élément clé pour le traitement des enfants souffrant d'exacerbations aiguës de l'asthme est l'administration de corticostéroïdes. Les corticostéroïdes (CS) réduisent le besoin d'hospitalisation et le risque de rechute après le traitement initial, et peuvent également faciliter une sortie plus précoce de l'hôpital.

   Bien que certains hôpitaux utilisent déjà un traitement de courte durée à la dexaméthasone pour le traitement de l'asthme des patients hospitalisés, il n'existe aucune preuve à l'appui de cette pratique chez les patients hospitalisés. La plupart des schémas thérapeutiques actuels de césarienne pour le traitement des enfants hospitalisés avec une exacerbation de l'asthme consistent en une cure de 5 jours de prednisone ou de prednisolone. Cependant, la prednisone et la prednisolone sont associées à un mauvais goût et à des vomissements importants, ainsi qu'à une mauvaise observance du traitement. La prévalence à vie de l'asthme chez les enfants canadiens a été estimée entre 11 % et 16 % et les exacerbations de l'asthme sont la principale cause d'hospitalisation chez les enfants. Au Centre hospitalier pour enfants de l'est de l'Ontario (CHEO), 215 enfants ont été admis dans les unités d'hospitalisation pour asthme en 2015, ce qui représente 5,4 % des admissions médicales annuelles.

   La norme actuelle de traitement des corticostéroïdes pour le traitement hospitalier de l'asthme Les CS sont l'une des pierres angulaires du traitement de l'asthme aigu. Ils doivent être administrés le plus tôt possible au service des urgences (SU). Le traitement par CS réduit le besoin d'hospitalisation, diminue le risque de rechute après le traitement et conduit à une durée de séjour plus courte. Les schémas thérapeutiques actuels de corticothérapie pour le traitement des enfants hospitalisés avec une exacerbation de l'asthme consistent généralement en une cure de 4 jours de prednisone ou de prednisolone en plus de la dose de CS par voie orale reçue au service des urgences.

   Dexaméthasone vs traitement prednisone/prednisolone Une méta-analyse récente a montré que 2 jours de dexaméthasone une fois par jour sont au moins aussi efficaces que 5 jours de prednisone pour prévenir les rechutes dans l'asthme pédiatrique ambulatoire. De plus, les patients recevant de la dexaméthasone étaient significativement moins susceptibles d'avoir des vomissements aux urgences et même après leur retour à la maison. Les estimations préliminaires des coûts suggèrent que la dexaméthasone peut entraîner des économies d'au moins 3 500 $ pour 100 patients par rapport au traitement traditionnel à la prednisone ou à la prednisolone. Au CHEO, cela se traduirait par des économies de plus de 7 000 $ par année.

   Conformité à la corticothérapie La prednisone n'est disponible au Canada que sous forme de comprimé ou de suspension magistrale, ce qui en limite l'utilisation en raison de la capacité de déglutition et de l'accessibilité. Par rapport à la dexaméthasone, la prednisolone est associée à une appétence médiocre, à des vomissements importants et à une mauvaise observance. La prednisone et la prednisolone sont composées avec des recettes similaires et ont donc un goût similaire. L'observance de 5 jours de prednisone a été estimée dans une étude comme étant aussi faible que 64 % pour l'asthme pédiatrique. Comme mentionné ci-dessus, les données des patients ambulatoires montrent qu'une cure de 2 jours de dexaméthasone est aussi efficace qu'une cure plus longue de prednisone et de prednisolone, et mieux tolérée. Cependant, comme déterminé par une revue systématique menée par l'investigateur principal de cette proposition actuelle (PROSPERO 2016:CRD42016041766), les études chez les patients hospitalisés font défaut. De manière prometteuse, une étude de cohorte rétrospective chez des patients pédiatriques hospitalisés pour asthme a suggéré que la dexaméthasone, par rapport à la prednisone/prednisolone, peut entraîner une durée d'hospitalisation plus courte et des coûts réduits sans différence dans le nombre de transferts en soins intensifs ou de réadmissions.

   Innocuité de la dexaméthasone La dexaméthasone est un glucocorticoïde puissant avec une longue demi-vie, c'est pourquoi des inquiétudes ont été soulevées concernant son potentiel de suppression surrénalienne. Cependant, une étude sur la dexaméthasone IM à forte dose (~ 1,7 mg / kg) dans l'asthme aigu n'a trouvé aucune différence significative dans la fonction surrénalienne au jour 14 entre la dexaméthasone à dose unique et 5 jours de prednisone par voie orale. Le degré de suppression surrénalienne induit par la dexaméthasone est probablement comparable à celui observé avec la méthylprednisolone intraveineuse ou des doses modérées à élevées de corticostéroïdes inhalés. Les enfants de notre étude proposée recevront une dose cumulative de dexaméthasone de 1,2 mg/kg par voie orale, significativement inférieure à celle utilisée dans l'étude susmentionnée.

   1.2 Justification Compte tenu de l'importance des CS dans le traitement de l'asthme, de la diminution significative des rechutes associées à leur utilisation et de la forte prévalence de l'asthme chez les enfants, il est nécessaire de déterminer si une CS mieux tolérée et plus agréable au goût peut être utilisée en premier lieu. thérapie en ligne. Bien qu'il existe des données sur les patients externes à ce sujet, l'extrapolation des schémas thérapeutiques à partir de la population des patients externes peut ne pas être appropriée, car les enfants hospitalisés représentent un groupe de patients plus malades que ceux qui sortent du service des urgences.

   Afin de déterminer si la dexaméthasone est au moins aussi efficace que la prednisone/prednisolone dans le traitement de l'asthme en milieu hospitalier, les investigateurs proposent une étude de faisabilité, comme première étape dans le développement d'un futur essai multisite.

2. OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Les chercheurs prévoient de déterminer la faisabilité d'un essai de non-infériorité, comparant 2 jours de dexaméthasone à 4 jours de prednisone/prednisolone en hospitalisation pour le traitement de l'asthme en hospitalisation. Plus précisément, les enquêteurs détermineront la faisabilité de :

1. Recrutement des patients lors de leur admission à l'hôpital, après qu'ils aient reçu leur première dose de corticostéroïde (CS) au service des urgences
2. Demander aux patients et / ou aux soignants de remplir un journal des symptômes chaque semaine pendant 4 semaines
3. Réévaluer les patients 7 jours après le jour de l'admission à l'hôpital
4. Compléter avec succès le suivi téléphonique 4 semaines après la sortie de l'hôpital
5. Recueillir des données sur l'utilisation de la santé après la sortie de l'hôpital.

3 MÉTHODOLOGIE 3.1 Conception de l'essai Un essai randomisé pragmatique est proposé. Les enfants qui se présentent au service d'urgence (SU) du Centre hospitalier pour enfants de l'est de l'Ontario (CHEO) recevront une césarienne (généralement de la prednisone/prednisolone 2 mg/kg) conformément à la norme de soins décrite dans la commande préimprimée du SU et la directive médicale infirmière. . Cette pratique diffère de la plupart des autres services d'urgence pédiatriques du pays où les enfants reçoivent généralement 0,3 mg/kg de dexaméthasone lorsqu'ils se présentent au service d'urgence. Comme il existe des preuves significatives de patients externes montrant que la dexaméthasone n'est pas inférieure à la prednisone pour le traitement de l'asthme en ambulatoire, il est possible que le service d'urgence du CHEO soit passé à l'administration de dexaméthasone 0,3 mg/kg aux enfants présentant une exacerbation aiguë de l'asthme au moment de cette étude. est implémenté. La mise en aveugle des participants et des membres de l'équipe de soins de santé ne sera pas possible. Étant donné que les chercheurs visent à tester l'efficacité de leur intervention dans la pratique clinique de routine, ils ont choisi de mener un essai pragmatique. Étant donné que la palatabilité du CS est susceptible d'affecter la conformité, le masquage du goût du CS pour assurer l'aveuglement diminuerait la capacité à détecter une différence de conformité due au goût. De plus, étant donné que la durée du traitement pour la prednisone/prednisolone est plus longue que celle de la dexaméthasone, l'introduction de doses de placebo pour assurer une durée de traitement similaire aurait également un impact potentiel sur l'observance et compromettrait la capacité des investigateurs à détecter une différence entre les groupes. Les enquêteurs, les analystes de données et l'assistant de recherche qui effectuent l'évaluation du patient lors de la visite de suivi ne seront pas informés de l'affectation de groupe.

Un assistant de recherche passera en revue la liste des admissions des 12 heures précédentes, deux fois par jour, du lundi au vendredi. L'assistant de recherche demandera alors à un membre de l'équipe soignante du patient (infirmière de chevet, infirmière responsable, résident, médecin du personnel) de demander aux membres de la famille l'autorisation de les approcher au sujet de l'étude. L'assistant de recherche remplira ensuite un écran d'éligibilité et maintiendra un registre de suivi téléphonique pour les patients consentants. Si le patient est éligible et que la famille donne son consentement éclairé, il sera affecté à l'un des groupes d'étude. Une fois le consentement écrit et éclairé obtenu, l'assistant de recherche communiquera avec l'équipe de soins de santé pour s'assurer que le patient continue la césarienne initiée à l'urgence, pour le nombre approprié de doses tel que déterminé par l'affectation du groupe de césarienne. Un dossier sera conservé de tous les patients dépistés, de l'éligibilité des patients, de l'affectation et du suivi pour permettre la notification conformément aux directives CONSORT. Un consentement supplémentaire sera demandé pour accéder aux données d'utilisation des soins de santé des patients (réadmissions, visites à l'urgence, visites aux médecins de famille) par couplage avec les données de l'ICES.

Après inscription, les patients seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes de traitement. Le programme de randomisation aura été préalablement généré à l'aide d'un ordinateur. La randomisation sera bloquée avec des longueurs de bloc choisies au hasard de 4 ou 6. Les affectations de traitement seront écrites sur un morceau de papier et dissimulées dans des enveloppes opaques numérotées séquentiellement conservées dans un endroit sécurisé et verrouillé dans le bureau de recherche de l'étude. Le chercheur principal et l'analyste seront aveuglés à l'intervention thérapeutique, mais le coordinateur de recherche chargé d'évaluer l'éligibilité et l'attribution et l'équipe traitante du patient (médecins et infirmières) ne le seront pas en raison de la nature pragmatique de l'essai.

4. ANALYSE 4.1 Taille de l'échantillon Les enquêteurs ont cherché une taille d'échantillon qui leur permettrait d'estimer leurs résultats de faisabilité avec une précision raisonnable. En tant que tels, ils ont entrepris d'atteindre une marge d'erreur de 15 % (c'est-à-dire demi-largeur de l'intervalle de confiance à 95 % = 0,15) pour toutes les proportions à estimer (par ex. réussite de l'allocation, réussite de la rétention). À une proportion hypothétique de 50 %, ils ont déterminé que 43 patients seront nécessaires pour atteindre ce niveau de précision. Cela fournit une estimation la plus prudente puisque toute proportion autre que 50 % nécessitera moins de patients. En tenant compte de 15 % supplémentaires de patients pour tenir compte de l'attrition ou des données incomplètes, ils ont fixé un objectif de recrutement de n = 51 au total. Avec environ 18 admissions pour asthme par mois, en supposant que 70 % sont éligibles et que 50 % des patients éligibles y consentent, les enquêteurs prévoient de répondre à cette exigence de taille d'échantillon en 9 mois.

4.2 Analyse des données quantitatives Pour tous les résultats de faisabilité pertinents, les proportions binaires (par exemple, % de réussite) et l'intervalle de confiance à 95 % associé seront estimés à l'aide de la méthode de Wilson. Pour aider à éclairer la conception de l'essai principal (c'est-à-dire tailles d'effet attendues), les chercheurs appliqueront les principes de l'intention de traiter et estimeront l'effet du traitement (et l'IC à 95 %) en comparant les résultats (proposés pour l'essai principal) entre les groupes d'intervention à l'aide de techniques statistiques adaptées au type et à la distribution des divers résultats (par ex. données continues, binaires, de comptage).

4.3 Analyse qualitative des données L'entretien semi-structuré de la semaine 4 sera enregistré sur bande audio et transcrit textuellement. Les analyses seront réalisées à l'aide du logiciel NVivo 9. L'analyse inductive sera utilisée pour identifier les catégories, les modèles et les thèmes.