Dexametasona Versus Prednisona para tratamento de asma na população pediátrica internada; um estudo de viabilidade

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO 1.1 Informações básicas Resumo do problema A asma é a doença crônica infantil mais comum, afetando mais de 15% das crianças entre 4 e 11 anos de idade. Em 2004, a asma contribuiu com 10% e 8% de todas as admissões hospitalares canadenses para crianças de 0 a 4 anos e 5 a 14 anos, respectivamente. Em Ontário, o ônus da doença causada pela asma é enorme, representando um terço dos gastos do governo para a população em geral.

   Um elemento-chave para o tratamento de crianças com exacerbações agudas de asma é a administração de corticosteroides. Os corticosteróides (CS) reduzem a necessidade de hospitalização e o risco de recaída após o tratamento inicial, podendo também facilitar uma alta hospitalar mais precoce.

   Embora alguns hospitais já usem um curso curto de dexametasona para o tratamento da asma em internação, não há evidências que apoiem essa prática na população internada. A maioria dos regimes atuais de tratamento de CS para o tratamento de crianças hospitalizadas com exacerbação de asma consiste em um curso de 5 dias de prednisona ou prednisolona. No entanto, a prednisona e a prednisolona estão associadas a mau gosto e vômitos significativos, bem como baixa adesão ao tratamento. A prevalência de asma ao longo da vida em crianças canadenses foi estimada em 11% a 16% e as exacerbações de asma são a principal causa de hospitalização em crianças. No Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO), 215 crianças foram admitidas nas unidades de internação por asma em 2015, representando 5,4% das admissões médicas anuais.

   O padrão atual de tratamento com corticosteróides para tratamento hospitalar de asma CS é um dos pilares da terapia para asma aguda. Eles devem ser administrados o mais cedo possível no Departamento de Emergência (DE). O tratamento com CS reduz a necessidade de hospitalização, diminui o risco de recaída pós-tratamento e leva a um menor tempo de internação. Os regimes atuais de tratamento com corticosteroides para o tratamento de crianças hospitalizadas com exacerbação da asma geralmente consistem em um curso de 4 dias de prednisona ou prednisolona, ​​além da dose de CS oral recebida no pronto-socorro.

   Tratamento com dexametasona versus prednisona/prednisolona Uma meta-análise recente mostrou que 2 dias de dexametasona uma vez ao dia são pelo menos tão eficazes quanto 5 dias de prednisona na prevenção de recaídas em asma pediátrica ambulatorial. Além disso, os pacientes que receberam dexametasona tiveram uma probabilidade significativamente menor de apresentar vômitos no pronto-socorro e mesmo depois de voltar para casa. Estimativas preliminares de custos sugerem que a dexametasona pode resultar em uma economia de custos de pelo menos $ 3.500 por 100 pacientes em comparação com o tratamento tradicional com prednisona ou prednisolona. Na CHEO, isso resultaria em mais de US$ 7.000 em economia por ano.

   Adesão ao tratamento com corticosteroides A prednisona só está disponível no Canadá como um comprimido ou suspensão composta, o que limita o uso devido à capacidade de deglutição e acessibilidade. Quando comparada à dexametasona, a prednisolona está associada a má palatabilidade, vômitos significativos e baixa adesão. A prednisona e a prednisolona são compostas com receitas semelhantes e, portanto, têm sabor semelhante. A adesão a 5 dias de prednisona foi estimada em um estudo em apenas 64% para asma pediátrica. Conforme mencionado acima, evidências ambulatoriais mostram que um curso de 2 dias de dexametasona é tão eficaz quanto um curso mais longo de prednisona e prednisolona, ​​e melhor tolerado. No entanto, conforme determinado por uma revisão sistemática realizada pelo investigador principal desta proposta atual (PROSPERO 2016:CRD42016041766), faltam estudos em pacientes hospitalizados. De forma promissora, um estudo de coorte retrospectivo em pacientes pediátricos hospitalizados com asma sugeriu que a dexametasona, quando comparada à prednisona/prednisolona, ​​pode resultar em menor tempo de internação e custos reduzidos, sem diferença no número de transferências para terapia intensiva ou reinternações.

   Segurança da dexametasona A dexametasona é um glicocorticóide potente com meia-vida longa, portanto, surgiram preocupações quanto ao seu potencial de supressão adrenal. No entanto, um estudo de alta dose (~1,7 mg/kg) de dexametasona IM na asma aguda não encontrou diferença significativa na função adrenal no dia 14 entre dexametasona em dose única e 5 dias de prednisona oral. O grau de supressão adrenal induzida pela dexametasona é provavelmente comparável ao observado com metilprednisolona intravenosa ou doses moderadas a altas de corticosteroides inalatórios. As crianças em nosso estudo proposto receberão uma dose cumulativa de dexametasona de 1,2 mg/kg por via oral, significativamente menor do que a usada no estudo mencionado anteriormente.

   1.2 Justificativa Dada a importância do CS no tratamento da asma, a diminuição significativa na recaída associada ao seu uso e a alta prevalência de asma infantil, é necessário determinar se um CS melhor tolerado e mais palatável pode ser usado como primeira opção terapia de linha. Embora existam dados ambulatoriais sobre esse assunto, extrapolar os regimes de tratamento da população ambulatorial pode não ser apropriado, pois as crianças hospitalizadas representam um grupo mais doente de pacientes do que aquelas que receberam alta do departamento de emergência.

   A fim de determinar se a dexametasona é pelo menos tão eficaz quanto a prednisona/prednisolona no tratamento da asma em pacientes internados, os pesquisadores propõem um estudo de viabilidade, como primeiro passo no desenvolvimento de um futuro estudo multicêntrico.

2. OBJETIVOS DO ESTUDO

Os investigadores planejam determinar a viabilidade de um estudo de não inferioridade, comparando 2 dias de dexametasona a 4 dias de prednisona/prednisolona em internação para tratamento de asma em internação. Especificamente, os investigadores determinarão a viabilidade de:

1. Inscrever pacientes na admissão no hospital, após receberem a primeira dose de corticosteróide (CS) no ED
2. Pedir aos pacientes e/ou cuidadores para preencher um diário de sintomas semanalmente por 4 semanas
3. Reavaliação dos pacientes 7 dias após o dia da internação
4. Concluindo com sucesso o acompanhamento por telefone 4 semanas após a alta hospitalar
5. Coleta de dados de utilização da saúde após a alta hospitalar.

3 METODOLOGIA 3.1 Desenho do ensaio É proposto um ensaio randomizado pragmático. As crianças que se apresentam no Departamento de Emergência (ED) do Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) receberão CS (normalmente prednisona/prednisolona 2mg/kg) de acordo com o padrão de atendimento descrito no pedido pré-impresso do ED e na Diretriz Médica de Enfermagem. . Essa prática difere da maioria dos outros DEs pediátricos em todo o país, onde as crianças geralmente recebem dexametasona 0,3 mg/kg na apresentação ao DE. Como há evidências ambulatoriais significativas mostrando que a dexametasona não é inferior à prednisona no tratamento ambulatorial da asma, é possível que o CHEO ED tenha mudado para a administração de dexametasona 0,3 mg/kg para crianças com exacerbação aguda da asma no momento deste estudo é implementado. O cegamento dos participantes e membros da equipe de saúde não será viável. Dado que os investigadores pretendem testar a eficácia de sua intervenção na prática clínica de rotina, eles optaram por conduzir um ensaio pragmático. Como é provável que a palatabilidade do CS afete a conformidade, mascarar o sabor do CS para garantir a cegueira diminuiria a capacidade de detectar uma diferença na conformidade devido ao sabor. Além disso, dado que a duração da terapia para prednisona/prednisolona é maior do que a de dexametasona, a introdução de doses de placebo para garantir uma duração semelhante do tratamento também poderia afetar a adesão e prejudicar a capacidade dos investigadores de detectar diferenças entre os grupos. Investigadores, analistas de dados e assistentes de pesquisa que concluírem a avaliação do paciente na visita de acompanhamento serão cegos para a designação de grupo.

Um assistente de pesquisa revisará a lista de admissões das 12 horas anteriores, duas vezes ao dia, de segunda a sexta-feira. O assistente de pesquisa pedirá então a um membro da equipe de saúde do paciente (enfermeira de leito, enfermeira responsável, residente, médico da equipe) que peça permissão aos familiares para abordá-los sobre o estudo. O assistente de pesquisa preencherá uma tela de elegibilidade e manterá um registro de acompanhamento por telefone para pacientes consentidos. Se o paciente for elegível e a família der seu consentimento informado, ele será alocado para um dos grupos de estudo. Uma vez obtido o consentimento informado por escrito, o assistente de pesquisa se comunicará com a equipe de saúde para garantir que o paciente continue no CS iniciado no ED, para o número apropriado de doses conforme determinado pela atribuição do grupo de CS. Será mantido um registro de todos os pacientes rastreados, elegibilidade do paciente, alocação e acompanhamento para permitir relatórios de acordo com as diretrizes do CONSORT. Consentimento adicional será solicitado para acessar os dados de utilização da saúde dos pacientes (reinternações, visitas ao pronto-socorro, visitas a médicos de família) por meio da vinculação com os dados do ICES.

Após a inscrição, os pacientes serão alocados aleatoriamente para um dos dois grupos de tratamento. O cronograma de randomização terá sido previamente gerado usando um computador. A randomização será bloqueada com comprimentos de bloco escolhidos aleatoriamente de 4 ou 6. As atribuições do tratamento serão escritas em um pedaço de papel e escondidas em envelopes opacos numerados sequencialmente, mantidos em um local seguro e trancado no escritório de pesquisa do estudo. O PI e o analista estarão cegos para a intervenção do tratamento, mas o coordenador da pesquisa responsável pela avaliação da elegibilidade e alocação e a equipe de tratamento do paciente (médicos e enfermeiros) não, devido à natureza pragmática do estudo.

4. ANÁLISE 4.1 Tamanho da amostra Os investigadores buscaram um tamanho de amostra que lhes permitisse estimar seus resultados de viabilidade com precisão razoável. Como tal, eles se propuseram a alcançar uma margem de erro de 15% (ou seja, meia largura do intervalo de confiança de 95% = 0,15) para quaisquer proporções a serem estimadas (por exemplo, sucesso de alocação, sucesso de retenção). Em uma proporção hipotética de 50%, eles determinaram que seriam necessários 43 pacientes para atingir esse nível de precisão. Isso fornece uma estimativa mais conservadora, pois qualquer proporção diferente de 50% exigirá menos pacientes. Levando em consideração 15% adicionais de pacientes como permissão para atrito ou dados incompletos, eles definiram uma meta de recrutamento de n = 51 no total. Com aproximadamente 18 admissões por asma por mês, assumindo que 70% são elegíveis e 50% dos pacientes elegíveis consentem, os investigadores esperam atender a esse requisito de tamanho de amostra em 9 meses.

4.2 Análise de dados quantitativos Para todos os resultados de viabilidade relevantes, proporções binárias (por exemplo, % de sucesso) e o intervalo de confiança de 95% associado serão estimados usando o método de Wilson. Para ajudar a informar o projeto do ensaio principal (ou seja, tamanhos de efeito esperados), os investigadores aplicarão os princípios de intenção de tratar e estimarão o efeito do tratamento (e 95% CI) comparando os resultados (propostos para o estudo principal) entre os grupos de intervenção usando técnicas estatísticas apropriadas ao tipo e distribuição do vários resultados (por exemplo dados contínuos, binários, de contagem).

4.3 Análise de dados qualitativos A entrevista semiestruturada na semana 4 será gravada em áudio e transcrita literalmente. As análises serão realizadas no software NVivo 9. A análise indutiva será usada para identificar categorias, padrões e temas.