Deksametason versus prednison for astmabehandling i den pediatriske pasientpopulasjonen; en mulighetsstudie

1. BAKGRUNN OG RASJON 1.1 Bakgrunnsinformasjon Oppsummering av problemet Astma er den vanligste kroniske barnesykdommen, og rammer over 15 % av barn mellom 4 og 11 år. I 2004 bidro astma til 10 % og 8 % av alle kanadiske sykehusinnleggelser for henholdsvis barn i alderen 0 til 4 år og 5 til 14 år. I Ontario er sykdomsbyrden forårsaket av astma enorm, og utgjør en tredjedel av offentlige utgifter for befolkningen generelt.

   Et nøkkelelement for behandling av barn med akutte astmaforverringer er administrering av kortikosteroider. Kortikosteroider (CS) reduserer behovet for sykehusinnleggelse og risikoen for tilbakefall etter førstegangsbehandling, og kan også lette en tidligere utskrivning fra sykehuset.

   Selv om noen sykehus allerede bruker en kort kur med deksametason til astmabehandling på sykehus, er det ingen bevis for å støtte denne praksisen i pasientbefolkningen. De fleste nåværende CS-behandlingsregimer for behandling av barn innlagt på sykehus med en astmaforverring består av en 5-dagers kur med prednison eller prednisolon. Prednison og prednisolon er imidlertid assosiert med dårlig smak og betydelige oppkast, samt dårlig etterlevelse av behandlingsforløpet. Livstidsprevalensen av astma hos kanadiske barn er estimert til 11 % til 16 %, og astmaforverringer er den viktigste årsaken til sykehusinnleggelse hos barn. Ved Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) ble 215 barn innlagt på døgnavdelingene for astma i 2015, noe som representerer 5,4 % av de årlige medisinske innleggelsene.

   Gjeldende standard for kortikosteroidbehandling for stasjonær behandling av astma CS er en av hjørnesteinene i terapi for akutt astma. De bør administreres så tidlig som mulig i akuttmottaket (ED). Behandling med CS reduserer behovet for sykehusinnleggelse, reduserer risikoen for tilbakefall etter behandling og fører til kortere liggetid. Gjeldende behandlingsregimer for kortikosteroider for behandling av barn innlagt på sykehus med astmaforverring består vanligvis av en 4-dagers kur med prednison eller prednisolon i tillegg til dosen av oral CS mottatt i akuttmottaket.

   Deksametason vs behandling med prednison/prednisolon En fersk metaanalyse har vist at 2 dager med en gang daglig deksametason er minst like effektivt som 5 dager med prednison for å forhindre tilbakefall ved poliklinisk pediatrisk astma. I tillegg hadde pasienter som fikk deksametason signifikant mindre sannsynlighet for å oppleve oppkast i ED og selv etter hjemkomst. Foreløpige kostnadsestimater tyder på at deksametason kan resultere i minst $3500 kostnadsbesparelser per 100 pasienter sammenlignet med tradisjonell behandling med prednison eller prednisolon. Hos CHEO ville dette resultere i over $7000 i besparelser per år.

   Overholdelse av kortikosteroidbehandling Prednison er kun tilgjengelig i Canada som en tablett eller sammensatt suspensjon, noe som begrenser bruken på grunn av svelgeevne og tilgjengelighet. Sammenlignet med deksametason er prednisolon assosiert med dårlig smak, betydelig oppkast og dårlig etterlevelse. Prednison og prednisolon er sammensatt med lignende oppskrifter, og har derfor en lignende smak. Overholdelse av 5 dager med prednison er i en studie estimert til å være så lav som 64 % for pediatrisk astma. Som nevnt ovenfor viser poliklinisk bevis at en 2-dagers kur med deksametason er like effektiv som en lengre kur med prednison og prednisolon, og tolereres bedre. Som bestemt av en systematisk gjennomgang utført av hovedetterforskeren av dette gjeldende forslaget (PROSPERO 2016:CRD42016041766), mangler imidlertid studier av innlagte pasienter. Lovende nok har en retrospektiv kohortstudie av pediatriske pasienter innlagt på sykehus med astma antydet at deksametason, sammenlignet med prednison/prednisolon, kan resultere i kortere oppholdstid og reduserte kostnader uten forskjell i antall overføringer til intensiv eller reinnleggelser.

   Sikkerhet ved deksametason Deksametason er et potent glukokortikoid med lang halveringstid, derfor har det vært reist bekymringer angående potensialet for binyrebarksuppresjon. Imidlertid fant en studie av høydose (~1,7 mg/kg) IM deksametason ved akutt astma ingen signifikant forskjell i binyrefunksjon på dag 14 mellom enkeltdose deksametason og 5 dager med oral prednison. Graden av binyresuppresjon indusert av deksametason er sannsynligvis sammenlignbar med den som er observert med intravenøs metylprednisolon eller moderate til høye doser av inhalerte kortikosteroider. Barn i vår foreslåtte studie vil motta en kumulativ deksametasondose på 1,2 mg/kg oralt, betydelig mindre enn brukt i den nevnte studien.

   1.2 Begrunnelse Gitt viktigheten av CS i behandlingen av astma, den betydelige reduksjonen i tilbakefall forbundet med bruken av dem, og den høye forekomsten av barneastma, er det behov for å finne ut om en bedre tolerert og mer velsmakende CS kan brukes som første gang. linjeterapi. Selv om det finnes polikliniske data om dette problemet, er det kanskje ikke hensiktsmessig å ekstrapolere behandlingsregimer fra poliklinisk populasjon ettersom barn som er innlagt på sykehus representerer en sykere gruppe pasienter enn de som skrives ut fra akuttmottaket.

   For å avgjøre om deksametason er minst like effektivt av prednison/prednisolon i behandlingen av stasjonær astma, foreslår etterforskerne en mulighetsstudie, som et første skritt i utviklingen av en fremtidig multi-site studie.

2. STUDIEMÅL

Etterforskerne planlegger å bestemme gjennomførbarheten av en non-inferiority-studie, som sammenligner 2 dager med deksametason med 4 dager med stasjonær prednison/prednisolon for stasjonær astmabehandling. Spesifikt, etterforskerne vil vi bestemme gjennomførbarheten av:

1. Registrering av pasienter ved innleggelse på sykehus, etter at de har fått sin første dose kortikosteroid (CS) på akuttmottaket
2. Be pasienter og/eller omsorgspersoner fylle ut en symptomdagbok ukentlig i 4 uker
3. Revurdering av pasienter 7 dager etter sykehusinnleggelsesdag
4. Vellykket gjennomføring av telefonoppfølging 4 uker etter utskrivning fra sykehus
5. Innsamling av data om helseutnyttelse etter utskrivning.

3 METODOLOGI 3.1 Forsøksdesign Det foreslås et pragmatisk randomisert forsøk. Barn som kommer til barnesykehuset i Øst-Ontario (CHEO) Emergency Department (ED) vil motta CS (vanligvis prednison/prednisolon 2mg/kg) i henhold til standarden for omsorg skissert i ED-fortrykt rekkefølge og sykepleiemedisinsk direktiv. . Denne praksisen skiller seg fra de fleste andre pediatriske akuttmottak over hele landet der barn vanligvis får deksametason 0,3 mg/kg ved presentasjon for legevakten. Siden det er betydelig poliklinisk bevis som viser at deksametason ikke er dårligere enn prednison for poliklinisk astmabehandling, er det mulig at CHEO ED vil ha gått over til å administrere deksametason 0,3 mg/kg til barn med akutt astmaforverring innen denne studien. er implementert. Blinding av deltakere og medlemmer av helseteamet vil ikke være mulig. Gitt at etterforskerne har som mål å teste effektiviteten av deres intervensjon på tvers av rutinemessig klinisk praksis, valgte de å gjennomføre en pragmatisk studie. Siden smakligheten til CS sannsynligvis vil påvirke etterlevelse, vil maskering av smaken til CS for å sikre blending redusere evnen til å oppdage en forskjell i samsvar på grunn av smak. Gitt at behandlingslengden for prednison/prednisolon er lengre enn for deksametason, vil introduksjon av placebodoser for å sikre tilsvarende lengde på behandlingen også potensielt påvirke etterlevelsen og undergrave etterforskernes evne til å oppdage forskjeller mellom grupper. Etterforskere, dataanalytikere og forskningsassistent som fullfører pasientvurdering ved oppfølgingsbesøket, vil bli blindet for gruppeoppgaver.

En forskningsassistent vil gjennomgå listen over opptak for de foregående 12 timene, to ganger daglig, fra mandag til fredag. Forskningsassistenten vil da be et medlem av pasientens helseteam (sykepleier ved sengekanten, vaktsykepleier, beboer, stabslege) om å be familiemedlemmene om tillatelse til å henvende seg til dem om studien. Forskningsassistenten vil deretter fullføre en kvalifikasjonsskjerm og opprettholde en telefonoppfølgingsbok for samtykkende pasienter. Hvis pasienten er kvalifisert og familien gir sitt informerte samtykke, vil de bli tildelt en av studiegruppene. Når skriftlig, informert samtykke er innhentet, vil forskningsassistenten kommunisere med helsevesenet for å sikre at pasienten fortsetter på CS initiert i ED, for passende antall doser som bestemt av CS-gruppetildelingen. Det vil bli ført en oversikt over alle screenede pasienter, pasientkvalifisering, allokering og oppfølging for å tillate rapportering i henhold til CONSORT-retningslinjene. Ytterligere samtykke vil bli bedt om å få tilgang til pasienters helseutnyttelsesdata (reinnleggelser, ED-besøk, besøk hos familieleger) gjennom kobling med ICES-data.

Etter innrullering vil pasientene bli tilfeldig fordelt i en av de to behandlingsgruppene. Randomiseringsplanen vil tidligere ha blitt generert ved hjelp av en datamaskin. Randomisering vil bli blokkert med tilfeldig valgte blokklengder på 4 eller 6. Behandlingsoppgaver vil bli skrevet på et stykke papir og gjemt i sekvensielt nummererte ugjennomsiktige konvolutter oppbevart på et sikkert låst sted i studieforskningskontoret. PI og analytiker vil bli blindet for behandlingsintervensjonen, men forskningskoordinatoren som har ansvaret for å vurdere kvalifikasjon og tildeling og pasientens behandlende team (leger og sykepleiere) vil ikke gjøre det på grunn av den pragmatiske karakteren av studien.

4. ANALYSE 4.1 Prøvestørrelse Undersøkerne søkte en prøvestørrelse som ville tillate dem å estimere deres gjennomførbarhetsresultater med rimelig presisjon. Som sådan har de satt som mål å oppnå en feilmargin på 15 % (dvs. halv bredde på 95 % konfidensintervall=0,15) for eventuelle proporsjoner som skal estimeres (f.eks. tildelingssuksess, oppbevaringssuksess). Ved en antatt andel på 50 % bestemte de at 43 pasienter vil være nødvendig for å oppnå dette presisjonsnivået. Dette gir et mest konservativt estimat siden andre proporsjoner enn 50 % vil kreve færre pasienter. Ved å ta med ytterligere 15 % av pasientene som tillegg for avgang eller ufullstendige data, har de satt et rekrutteringsmål på n=51 totalt. Med omtrent 18 astmainnleggelser per måned, forutsatt at 70 % er kvalifisert og 50 % av kvalifiserte pasienter samtykker, forventer etterforskerne å oppfylle dette prøvestørrelseskravet om 9 måneder.

4.2 Kvantitativ dataanalyse For alle relevante gjennomførbarhetsresultater vil binære proporsjoner (f.eks. % suksess) og det tilhørende 95 % konfidensintervallet bli estimert ved bruk av Wilson-metoden. For å hjelpe til med å informere utformingen av hovedprøven (dvs. forventede effektstørrelser), vil etterforskerne anvende intensjon-til-behandling-prinsipper og estimere behandlingseffekten (og 95 % KI) ved å sammenligne utfall (foreslått for hovedstudien) mellom intervensjonsgrupper ved bruk av statistiske teknikker som er passende for typen og fordelingen av ulike utfall (f.eks. kontinuerlig, binær, telledata).

4.3 Kvalitativ dataanalyse Semi-strukturert intervju i uke 4 vil bli lydbåndet og transkribert ordrett. Analyser vil bli utført med NVivo 9-programvare. Induktiv analyse vil bli brukt for å identifisere kategorier, mønstre og temaer.