Траметиниб у пациентов с прогрессирующим нейрофиброматозом типа 1 (NF1)-мутантным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный местно-распространенный неплоскоклеточный НМРЛ.
2. Документально подтвержденная несинонимичная соматическая мутация в NF1 в любом образце опухоли или анализе бесклеточной ДНК лабораторией, одобренной Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA).
3. Получил по крайней мере одну предшествующую линию терапии рака для лечения НМРЛ; это должно включать, по крайней мере, одно из следующего: платиновую (карбоплатин или цисплатин) двойную химиотерапию (приемлемые комбинации включают: паклитаксел, доцетаксел, абраксан, пеметрексед, гемцитабин, винорелбин или этопозид), анти-PD1/PDL1 терапию (пембролизумаб, ниволумаб, или атезолизумаб), или соответствующую таргетную терапию у пациентов с активацией EGFR (осимертиниб, эрлотиниб, гефитиниб или афатиниб), ALK (алектиниб, кризотиниб, церитиниб, бригатиниб или лоралатиниб) или ROS-1 (кризотиниб или энтректиниб); Терапия может назначаться в виде монотерапии или в сочетании с другой терапией рака (например, бевацизумаб, ипилумимаб)
4. Пациенты с известной активирующей мутацией в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) (делеция Exon 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q) должны иметь прогрессирование или непереносимость лечения тирозинкиназой EGFR первой линии. ингибитор (TKI) (эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб). Пациенты, у которых была обнаружена мутация EGFR T790M, также должны были прогрессировать или быть непереносимыми при лечении осимертинибом.
5. Пациенты с известной перестройкой киназы анапластической лимфомы (ALK) должны иметь прогрессирование или непереносимость лечения по крайней мере одним ИТК ALK: кризотинибом, церитинибом, алектинибом, бригатинибом или лоралатинибом.
6. Пациенты с известной реаранжировкой ROS-1 должны иметь прогрессирование или непереносимость лечения кризотинибом или энтректинибом.
7. Пациенты с уровнем PDL1 >= 50%, у которых нет ALK-реаранжировки или мутации EGFR, должно быть прогрессирование или непереносимость терапии анти-PD1/PDL1 (пембролизумаб, ниволумаб или атезолизумаб)
8. Задокументированное прогрессирование заболевания или непереносимость лечения либо во время, либо после лечения самой последней терапией.
9. Готовность пройти исследовательскую биопсию.
10. Поддающееся измерению заболевание, определяемое критериями RECIST 1.1.
11. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
12. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
13. Возраст ≥ 18 лет.
14. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.03, класс 1.

15. Адекватная исходная функция органа определяется следующим образом:

    Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,2 x 10^9/л
    • Гемоглобин: ≥ 9 г/дл
    • Тромбоциты: ≥ 100 x 10^9/л
    • ПВ/МНО и АЧТВ: ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)

    Печеночный:

    • Альбумин: ≥ 2,5 г/дл
    • Общий билирубин: ≤ 1,5 х ВГН
    • АСТ и АЛТ: ≤ 2,5 х ВГН

    Почечная:

    • Креатин: ≤ 1,5 ВГН или
    • Расчетный клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта): ≥ 50 мл/мин.

    Сердечный:

    - Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ): ≥ нижнего предела нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сбора данных с множественными стробами (МУГА)

16. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до включения в исследование. Влияние траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также в связи с тем, что исследования траметиниба на животных показали репродуктивную токсичность, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. и в течение 4 месяцев после прекращения приема траметиниба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема исследуемого препарата.
17. Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
18. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны быть CTCAE (версия 4.03) ≤ степени 1 (за исключением алопеции) на момент рандомизации.
19. Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.

Критерий исключения:

1. Известная мутация в KRAS в положении G12, G13 или Q61.
2. Симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы или метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пролеченные метастазы в головной мозг допускаются, если они стабильны в течение как минимум 28 дней после лечения.
3. Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает траметиниб. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится траметинибом.
4. История другого злокачественного новообразования. Исключение: субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе и/или субъекты с вялотекущими вторыми злокачественными новообразованиями, имеют право на участие.
5. Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее заболевание (за исключением злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Субъект получал цитотоксическую химиотерапию, молекулярную таргетную терапию или иммунотерапию в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата (траметиниб).
7. Предварительное лечение ингибитором МЕК.
8. История интерстициального заболевания легких или пневмонита.
9. Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на лекарственные средства, химически родственные исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду (ДМСО).
10. Любое серьезное хирургическое вмешательство, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 21 дня до включения в исследование и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до включения в исследование.
11. Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе.
12. Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).

13. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

    • ФВ ЛЖ < НГН
    • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB) ≥ 480 мс;
    • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий.
    • Пояснение: Подходящими являются субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий (определяемой как отсутствие необходимости изменения дозы сердечного препарата, посещения отделения неотложной помощи или госпитализации) в течение > 30 дней до введения дозы.
    • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование.
    • История или доказательства текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    • рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
    • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами.