Trametinib 治疗晚期神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 突变型非小细胞肺癌患者

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的局部晚期非鳞状非小细胞肺癌。
2. 临床实验室改进修正案 (CLIA) 批准的实验室在任何肿瘤标本或无细胞 DNA 检测中记录了 NF1 的非同义体细胞突变。
3. 之前至少接受过一种治疗 NSCLC 的癌症治疗；这应至少包括以下一项：铂类（卡铂或顺铂）双药化疗（可接受的组合包括：紫杉醇、多西紫杉醇、阿布拉沙烷、培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨或依托泊苷）、抗 PD1/PDL1 疗法（派姆单抗、纳武单抗、或 atezolizumab），或对激活 EGFR（奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼）、ALK（艾来替尼、克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼或劳拉替尼）或 ROS-1（克唑替尼或恩曲替尼）改变的患者进行适当的靶向治疗；治疗可以作为单一疗法或与其他癌症疗法（例如 贝伐珠单抗、易普鲁米玛）
4. 已知表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变（外显子 19 缺失、G719A、S768I、V769L、T790M、L833F、L858R、L861Q）的患者必须已经进展或不能耐受一线 EGFR 酪氨酸激酶治疗抑制剂 (TKI)（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）。 发现其肿瘤具有 EGFR T790M 突变的患者也必须已经进展或不能耐受奥希替尼治疗。
5. 已知间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排的患者必须已经进展或不能耐受至少一种 ALK TKI 治疗：克唑替尼色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼或劳拉替尼
6. 已知 ROS-1 重排的患者必须已经进展或无法耐受克唑替尼或恩曲替尼治疗
7. 没有 ALK 重排或 EGFR 突变的 PDL1 水平 >= 50% 的患者必须已经进展或不能耐受抗 PD1/PDL1 疗法（pembrolizumab、nivolumab 或 atezolizumab）
8. 在最近的治疗期间或之后记录的疾病进展或对治疗的不耐受。
9. 愿意接受研究活检。
10. RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病。
11. 预期寿命至少3个月。
12. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
13. 年龄 ≥ 18 岁。
14. 根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版 1 级，解决先前化疗、免疫疗法、放疗或外科手术的所有急性毒性作用。

15. 足够的基线器官功能定义如下：

    血液学：

    • 中性粒细胞绝对计数：≥ 1.2 x 10^9/L
    • 血红蛋白：≥ 9 g/dL
    • 血小板：≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR 和 PTT：≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)

    肝脏：

    • 白蛋白：≥ 2.5 g/dL
    • 总胆红素：≤ 1.5 x ULN
    • AST 和 ALT：≤ 2.5 x ULN

    肾脏：

    • 肌酸：≤ 1.5 ULN 或
    • 计算的肌酐清除率（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）：≥ 50 mL/min

    心脏：

    - 左心室射血分数 (LVEF)：超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA) ≥正常值下限 (LLN)

16. 有生育能力的女性必须在参加研究前 3 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 trametinib 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且因为曲美替尼的动物研究显示了生殖毒性，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前，在研究参与期间使用有效的避孕方法（激素或屏障避孕方法） ，以及停用 trametinib 后的 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
17. 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术。
18. 在随机分组时，所有先前治疗相关的毒性必须为 CTCAE（4.03 版）≤ 1 级（脱发除外）
19. 能够理解书面知情同意书，并愿意签署。

排除标准：

1. KRAS 在 G12、G13 或 Q61 位置的已知突变。
2. 有症状或未经治疗的软脑膜或脑转移或脊髓压迫。 只要治疗后至少 28 天稳定，就允许接受治疗的脑转移。
3. 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受曲美替尼治疗，则应停止母乳喂养。 由于母亲接受曲美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受曲美替尼治疗，应停止母乳喂养。
4. 另一种恶性肿瘤的病史。 例外：已经 3 年无病的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的受试者和/或患有惰性第二恶性肿瘤的受试者符合条件。
5. 任何严重和/或不稳定的预先存在的医学疾病（除了上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
6. 受试者在研究药物（曲美替尼）首次给药前 21 天内接受过细胞毒性化疗、分子靶向治疗或免疫治疗。
7. 先前使用 MEK 抑制剂治疗。
8. 间质性肺病或肺炎病史。
9. 对与研究药物、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性。
10. 在研究登记前 21 天内进行的任何大手术、广泛放疗、具有延迟毒性的化学疗法、生物疗法或免疫疗法和/或在研究登记前 14 天内进行没有潜在延迟毒性的每日或每周化疗。
11. 视网膜静脉阻塞（RVO）史。
12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的受试者将被允许）。

13. 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

    • LVEF < LLN
    • 使用 Bazett 公式校正心率的 QT 间期 (QTcB) ≥ 480 毫秒；
    • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据。
    • 澄清：房颤控制（定义为不需要改变心脏药物剂量、急诊室就诊或住院）在给药前超过 30 天的受试者符合资格。
    • 入组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
    • 当前 ≥ 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 II 级充血性心力衰竭的病史或证据。
    • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制；
    • 使用心内除颤器的患者。