Trametinib előrehaladott 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) – mutáns, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, nem laphám, NSCLC.
2. Dokumentált nem szinonim szomatikus mutáció az NF1-ben bármely tumormintában vagy sejtmentes DNS-vizsgálatban, a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által jóváhagyott laboratórium által.
3. Legalább egy korábbi rákterápiát kapott az NSCLC kezelésére; ennek tartalmaznia kell legalább egyet a következők közül: platina (karboplatin vagy ciszplatin) dupla kemoterápia (elfogadható kombinációk: paklitaxel, docetaxel, abraxán, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin vagy etopozid), anti-PD1/PDL1 terápia (pembrolizumab, vagy atezolizumab), vagy megfelelő célzott terápia aktiváló EGFR-ben (osimertinib, erlotinib, gefitinib vagy afatinib), ALK-ban (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib vagy loralatinib) vagy ROS-1-ben (alcrizotintinib) szenvedő betegeknél; a terápia adható monoterápiaként vagy más rákterápiával kombinálva (pl. bevacizumab, ipilumimab)
4. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) ismert aktiváló mutációjában (Exon 19 deléció, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q) szenvedő betegek előrehaladott állapotúak, vagy nem tolerálták az első vonalbeli EGFR-kináz tirozin kezelést. inhibitor (TKI) (erlotinib, afatinib vagy gefitinib). Azoknál a betegeknél, akiknek daganataiban EGFR T790M mutációt találtak, szintén előrehaladottnak kell lennie, vagy elviselhetetlennek kell lennie az osimertinib-kezeléssel szemben.
5. Az ismert anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződésben szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük vagy intoleranciának kell lenniük legalább egy ALK TKI kezelésre: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib vagy loralatinib
6. Az ismert ROS-1-átrendeződésben szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük, vagy nem tolerálták a krizotinib- vagy entrektinib-kezelést
7. Azoknál a betegeknél, akiknél a PDL1 szint >= 50%, akiknél nincs ALK-átrendeződés vagy EGFR-mutáció, előrehaladottnak kell lenniük, vagy nem tolerálták az anti-PD1/PDL1 kezelést (pembrolizumab, nivolumab vagy atezolizumab).
8. A betegség dokumentált progressziója vagy a kezelés intoleranciája a legutóbbi terápia során végzett kezelés alatt vagy után.
9. Hajlandóság a kutatási biopsziára.
10. A RECIST 1.1 kritériumai által meghatározott mérhető betegség.
11. A várható élettartam legalább 3 hónap.
12. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
13. Életkor ≥ 18 év.
14. A korábbi kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy sebészeti eljárások összes akut toxikus hatásának feloldása a National Cancer Institute (NCI) Mellékhatások Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) Verzió 4.03 1. fokozata szerint.

15. Megfelelő alapvonali szervműködés az alábbiak szerint:

    Hematológiai:

    • Abszolút neutrofilszám: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobin: ≥ 9 g/dl
    • Vérlemezkék: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR és PTT: ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)

    Máj:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dl
    • Összes bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST és ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Vese:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN vagy
    • Számított kreatinin-clearance (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva): ≥ 50 ml/perc

    Szív:

    - Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF): ≥ a normál alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) vagy többszörös kapunyitás (MUGA) alapján

16. A fogamzóképes korban lévő nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a szérumban vagy a vizeletben a vizsgálatba való belépés előtt 3 napon belül. A trametinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, valamint mivel a trametinibbel végzett állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálatban való részvétel idejére. és 4 hónapig a trametinib abbahagyása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 4 hónappal.
17. Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, mint például a felszívódási zavar vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
18. Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak CTCAE-nek (4.03-as verzió) ≤ 1-es fokozatúnak kell lennie (kivéve az alopecia) a randomizálás időpontjában
19. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert mutáció a KRAS-ban a G12, G13 vagy Q61 pozícióban.
2. Tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. A kezelt agyi metasztázisok mindaddig megengedettek, amíg azok a kezelést követően legalább 28 napig stabilak.
3. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát trametinibbel kezelik. Mivel az anya trametinib-kezelése miatt a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát trametinibbel kezelik.
4. Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: Azok az alanyok, akik 3 éve betegségtől mentesek, vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett, nem melanómás bőrrák, és/vagy indolens második rosszindulatú daganatos betegek vehetnek részt.
5. Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi rendellenesség (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
6. Az alany citotoxikus kemoterápiát, molekuláris célzott terápiát vagy immunterápiát kapott a vizsgálati gyógyszer (trametinib) első adagja előtt 21 napon belül.
7. Előzetes MEK-gátló kezelés.
8. Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében.
9. Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgált gyógyszerrel, vagy a segédanyagokkal vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
10. Bármilyen nagyobb műtét, kiterjedt sugárterápia, késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia anélkül, hogy a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül fennállna a késleltetett toxicitás lehetősége.
11. Retinavéna elzáródás (RVO) anamnézisében.
12. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (azok az alanyok, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai vannak, engedélyezett).

13. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

    • LVEF < LLN
    • A szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján (QTcB) ≥ 480 msec;
    • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
    • Pontosítás: Azok az alanyok, akiknél az adagolás előtt több mint 30 napig pitvarfibrilláció kontrollált (amelynek meghatározása szerint nincs szükség a szívgyógyszer adagolásának megváltoztatására, a sürgősségi ellátásra vagy a kórházi felvételre) jogosultak.
    • Az anamnézisben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
    • Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség anamnézisében vagy bizonyítékaiban a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint.
    • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápiával;
    • Intrakardiális defibrillátorral rendelkező betegek.