Trametinib bij patiënten met geavanceerde neurofibromatose type 1 (NF1)-mutante niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of inoperabel lokaal gevorderd, niet-plaveiselcelcarcinoom, NSCLC.
2. Gedocumenteerde niet-synonieme somatische mutatie in NF1 in elk tumorspecimen of celvrije DNA-assay door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium.
3. Minstens één eerdere lijn van kankertherapie ontvangen voor de behandeling van NSCLC; dit moet ten minste een van de volgende bevatten: platina (carboplatine of cisplatine) doublet-chemotherapie (aanvaardbare combinaties zijn onder meer: ​​paclitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabine, vinorelbine of etoposide), anti-PD1/PDL1-therapie (pembrolizumab, nivolumab, of atezolizumab), of geschikte gerichte therapie bij patiënten met activerende EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib of afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib of loralatinib) of ROS-1 (crizotininb of entrectinib) veranderingen; therapie kan worden gegeven als monotherapie of in combinatie met andere kankertherapie (bijv. bevacizumab, ipilumimab)
4. Patiënten met een bekende activerende mutatie in epidermale groeifactorreceptor (EGFR) (Exon 19-deletie, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), moeten progressie hebben ondergaan of intolerant zijn geweest voor behandeling met een eerstelijns EGFR-tyrosinekinase remmer (TKI) (erlotinib, afatinib of gefitinib). Patiënten bij wie de tumoren een EGFR T790M-mutatie bleken te hebben, moeten ook gevorderd zijn of ondraaglijk zijn geweest voor behandeling met osimertinib.
5. Patiënten met een bekende herschikking van anaplastisch lymfoomkinase (ALK) moeten progressief zijn of intolerant zijn geweest voor behandeling met ten minste één ALK TKI: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib of loralatinib
6. Patiënten met een bekende ROS-1-herschikking moeten gevorderd zijn of intolerant zijn geweest voor behandeling met crizotinib of entrectinib
7. Patiënten met een PDL1-niveau van >= 50%, die geen ALK-herschikking of EGFR-mutatie hebben, moeten progressief zijn of intolerant zijn geweest voor behandeling met anti-PD1/PDL1-therapie (pembrolizumab, nivolumab of atezolizumab)
8. Gedocumenteerde ziekteprogressie of intolerantie voor behandeling tijdens of na behandeling met de meest recente therapie.
9. Bereidheid om onderzoeksbiopsie te ondergaan.
10. Meetbare ziekte gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
11. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
13. Leeftijd ≥ 18 jaar.
14. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of chirurgische ingrepen naar National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad 1.

15. Adequate basislijn orgaanfunctie als volgt gedefinieerd:

    Hematologische:

    • Absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobine: ≥ 9 g/dL
    • Bloedplaatjes: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR en PTT: ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

    Lever:

    • Albumine: ≥ 2,5 g/dL
    • Totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN
    • AST en ALT: ≤ 2,5 x ULN

    nier:

    • Creatine: ≤ 1,5 ULN of
    • Berekende creatinineklaring (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault): ≥ 50 ml/min

    Hart:

    - Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF): ≥ ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA)

16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben. De effecten van trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat dierstudies met trametinib reproductietoxiciteit hebben aangetoond, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek. en gedurende 4 maanden na stopzetting van trametinib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
18. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten CTCAE (versie 4.03) ≤ graad 1 zijn (behalve alopecia) op het moment van randomisatie
19. Mogelijkheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende mutatie in KRAS op positie G12, G13 of Q61.
2. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan, mits deze minimaal 28 dagen na de behandeling stabiel zijn.
3. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met trametinib. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met trametinib.
4. Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking.
5. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van maligniteitsuitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures.
6. De proefpersoon heeft binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (trametinib) cytotoxische chemotherapie, moleculair gerichte therapie of immunotherapie gekregen.
7. Voorafgaande behandeling met MEK-remmer.
8. Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
9. Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO).
10. Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
11. Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO).
12. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).

13. Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

    • LVEF < LLN
    • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) ≥ 480 msec;
    • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën.
    • Verduidelijking: Proefpersonen met atriumfibrilleren onder controle (gedefinieerd als geen verandering in cardiale medicatiedosering, bezoek aan spoedeisende hulp of ziekenhuisopname nodig) gedurende > 30 dagen voorafgaand aan de dosering komen in aanmerking.
    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
    • Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA).
    • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie;
    • Patiënten met intracardiale defibrillatoren.