Trametynib u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją nerwiakowłókniakowatą typu 1 (NF1)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC z przerzutami lub nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany, niepłaskonabłonkowy.
2. Udokumentowana niesynonimiczna mutacja somatyczna w NF1 w dowolnej próbce guza lub bezkomórkowym teście DNA przez laboratorium zatwierdzone przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA).
3. Otrzymał co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej w leczeniu NSCLC; powinno to obejmować co najmniej jedno z następujących: platyna (karboplatyna lub cisplatyna) chemioterapia dubletowa (dopuszczalne kombinacje to: paklitaksel, docetaksel, abraxane, pemetreksed, gemcytabina, winorelbina lub etopozyd), terapia anty-PD1/PDL1 (pembrolizumab, niwolumab, lub atezolizumab) lub odpowiednią terapię celowaną u pacjentów ze zmianami aktywującymi EGFR (osimertynib, erlotynib, gefitynib lub afatynib), ALK (alektynib, kryzotynib, cerytynib, brygatynib lub loratynib) lub ROS-1 (kryzotynib lub entrektynib); Terapia może być stosowana w monoterapii lub w połączeniu z inną terapią przeciwnowotworową (np. bewacyzumab, ipilumimab)
4. Pacjenci ze znaną mutacją aktywującą w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (delecja egzonu 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q) musieli mieć progresję lub nietolerancję leczenia kinazą tyrozynową EGFR pierwszego rzutu inhibitor (TKI) (erlotynib, afatynib lub gefitynib). Pacjenci, u których wykryto mutację EGFR T790M w guzie, musieli również wykazywać progresję lub nie tolerować leczenia ozymertynibem.
5. Pacjenci ze stwierdzoną rearanżacją kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) muszą mieć progresję lub nietolerancję leczenia co najmniej jednym TKI ALK: kryzotynibem, cerytynibem, alektynibem, brygatynibem lub loralatynibem
6. Pacjenci ze znaną rearanżacją ROS-1 muszą mieć progresję lub nietolerancję leczenia kryzotynibem lub entrektynibem
7. Pacjenci ze stężeniem PDL1 >= 50%, u których nie występuje rearanżacja ALK lub mutacja EGFR, muszą mieć progresję lub nietolerancję leczenia anty-PD1/PDL1 (pembrolizumabem, niwolumabem lub atezolizumabem)
8. Udokumentowana progresja choroby lub nietolerancja leczenia w trakcie lub po leczeniu najnowszą terapią.
9. Gotowość do poddania się biopsji badawczej.
10. Mierzalna choroba zdefiniowana według kryteriów RECIST 1.1.
11. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
13. Wiek ≥ 18 lat.
14. Rozstrzygnięcie wszystkich ostrych toksycznych skutków wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Wersja 4.03 stopień 1.

15. Odpowiednia początkowa czynność narządów zdefiniowana w następujący sposób:

    Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofili: ≥ 1,2 x 10^9/l
    • Hemoglobina: ≥ 9 g/dl
    • Płytki krwi: ≥ 100 x 10^9/l
    • PT/INR i PTT: ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)

    Wątrobiany:

    • Albumina: ≥ 2,5 g/dl
    • Bilirubina całkowita: ≤ 1,5 x GGN
    • AspAT i AlAT: ≤ 2,5 x GGN

    Nerkowy:

    • Kreatyna: ≤ 1,5 GGN lub
    • Obliczony klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta): ≥ 50 ml/min

    Sercowy:

    - Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF): ≥ dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)

16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania. Wpływ trametynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ badania trametynibu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń) przed włączeniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po odstawieniu trametynibu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku.
17. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
18. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem muszą mieć stopień CTCAE (wersja 4.03) ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie randomizacji
19. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana mutacja w KRAS w pozycji G12, G13 lub Q61.
2. Objawowe lub nieleczone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy. Dozwolone są leczone przerzuty do mózgu, o ile są stabilne przez co najmniej 28 dni po leczeniu.
3. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią , jeśli matka jest leczona trametynibem . Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona trametynibem.
4. Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: Pacjenci, którzy nie chorowali przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikują się.
5. Jakiekolwiek poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenie medyczne (oprócz powyższego wyjątku dotyczącego nowotworów złośliwych), zaburzenie psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Pacjent otrzymał chemioterapię cytotoksyczną, terapię ukierunkowaną molekularnie lub immunoterapię w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (trametynibu).
7. Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK.
8. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
9. Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do badanego leku lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO).
10. Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
11. Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO).
12. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).

13. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    • LVEF < DGN
    • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Historia lub dowody na obecność obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu.
    • Wyjaśnienie: Pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków (zdefiniowanym jako niewymagający zmiany dawkowania leków nasercowych, wizyty na oddziale ratunkowym lub przyjęcia do szpitala) przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się.
    • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA).
    • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej;
    • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi.