Trametinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas mutante tipo 1 (NF1) avançado

Critério de inclusão:

1. NSCLC metastático ou irressecável localmente avançado, não escamoso, confirmado histologicamente ou citologicamente.
2. Mutação somática não sinônima documentada em NF1 em qualquer espécime de tumor ou ensaio de DNA livre de células pelo laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Recebeu pelo menos uma linha anterior de terapia de câncer para o tratamento de NSCLC; isso deve incluir pelo menos um dos seguintes: quimioterapia dupla com platina (carboplatina ou cisplatina) (as combinações aceitáveis ​​incluem: paclitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexede, gemcitabina, vinorelbina ou etoposido), terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumabe, nivolumabe, ou atezolizumabe) ou terapia direcionada apropriada em pacientes com alterações ativadoras de EGFR (osimertinibe, erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe), ALK (alectinibe, crizotinibe, ceritinibe, brigatinibe ou loralatinibe) ou ROS-1 (crizotinibe ou entrectinibe); terapia pode ser administrada como monoterapia ou em combinação com outra terapia contra o câncer (por exemplo, bevacizumabe, ipilumimabe)
4. Pacientes com uma mutação ativadora conhecida no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (exon 19 deleção, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), devem ter progredido ou sido intolerantes ao tratamento com uma tirosina quinase EGFR de primeira linha inibidor (TKI) (erlotinib, afatinib ou gefitinib). Os pacientes cujos tumores apresentavam uma mutação EGFR T790M também devem ter progredido ou serem intoleráveis ​​ao tratamento com osimertinibe.
5. Pacientes com um rearranjo conhecido da quinase do linfoma anaplásico (ALK) devem ter progredido ou serem intolerantes ao tratamento com pelo menos um ALK TKI: crizotinibe ceritinibe, alectinibe, brigatinibe ou loralatinibe
6. Pacientes com rearranjo ROS-1 conhecido devem ter progredido ou ter sido intolerantes ao tratamento com crizotinibe ou entrectinibe
7. Pacientes com nível de PDL1 >= 50%, que não apresentam rearranjo de ALK ou mutação de EGFR, devem ter progredido ou sido intolerantes ao tratamento com terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumabe, nivolumabe ou atezolizumabe)
8. Progressão documentada da doença ou intolerância ao tratamento durante ou após o tratamento com a terapia mais recente.
9. Disposição para se submeter à biópsia de pesquisa.
10. Doença mensurável definida pelos critérios RECIST 1.1.
11. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
13. Idade ≥ 18 anos.
14. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 4.03 grau 1.

15. Função de órgão basal adequada definida da seguinte forma:

    Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR e PTT: ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)

    Hepático:

    • Albumina: ≥ 2,5 g/dL
    • Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN
    • AST e ALT: ≤ 2,5 x LSN

    Renal:

    • Creatina: ≤ 1,5 LSN ou
    • Depuração de creatinina calculada (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault): ≥ 50 mL/min

    Cardíaco:

    - Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE): ≥ limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA)

16. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo. Os efeitos de trametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os estudos em animais com trametinib mostraram toxicidade reprodutiva, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos eficazes de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo , e por 4 meses após a descontinuação de trametinibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo.
17. Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
18. Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser CTCAE (versão 4.03) ≤ Grau 1 (exceto alopecia) no momento da randomização
19. Capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e disposição para assiná-lo.

Critério de exclusão:

1. Mutação conhecida em KRAS na posição G12, G13 ou Q61.
2. Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. Metástases cerebrais tratadas são permitidas desde que sejam estáveis ​​por pelo menos 28 dias após o tratamento.
3. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com trametinib. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com trametinibe.
4. História de outra malignidade. Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 3 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou indivíduos com segunda malignidade indolente são elegíveis.
5. Qualquer distúrbio médico preexistente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
6. O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica, terapia alvo molecular ou imunoterapia 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (trametinib).
7. Tratamento prévio com inibidor de MEK.
8. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
9. Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, ou excipientes ou ao dimetil sulfóxido (DMSO).
10. Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade retardada, terapia biológica ou imunoterapia nos 21 dias anteriores à inscrição no estudo e/ou quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia nos 14 dias anteriores à inscrição no estudo.
11. História de oclusão da veia retiniana (RVO).
12. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).

13. Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • FEVE < LLN
    • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
    • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais.
    • Esclarecimento: Indivíduos com fibrilação atrial controlada (definida como não requerendo alteração na dosagem de medicamentos cardíacos, visita ao pronto-socorro ou internação hospitalar) por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis.
    • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
    • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
    • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
    • Pacientes com desfibriladores intracardíacos.