進行性神経線維腫症 1 型（NF1）変異非小細胞肺癌患者におけるトラメチニブ

包含基準:

1. -組織学的または細胞学的に確認された転移性または切除不能な局所進行性非扁平上皮NSCLC。
2. -Clinical Laboratory Improvement Amendments（CLIA）が承認した検査室による、腫瘍標本または無細胞DNAアッセイにおけるNF1の非同義体細胞変異が文書化されています。
3. -NSCLCの治療のために少なくとも1つの以前のがん治療を受けました;これには、次のうち少なくとも 1 つを含める必要があります: プラチナ (カルボプラチンまたはシスプラチン) 二重化学療法 (許容される組み合わせには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、ペメトレキセド、ゲムシタビン、ビノレルビン、またはエトポシドが含まれます)、抗 PD1/PDL1 療法 (ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブ）、または活性化EGFR（オシメルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、またはアファチニブ）、ALK（アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、またはロラチニブ）、またはROS-1（クリゾチニンbまたはエントレクチニブ）の変化を伴う患者における適切な標的療法;治療は、単剤療法として、または他のがん治療と組み合わせて行うことができます（例： ベバシズマブ、イピルミマブ)
4. -上皮成長因子受容体（EGFR）（エクソン19欠失、G719A、S768I、V769L、T790M、L833F、L858R、L861Q）に既知の活性化変異を有する患者は、第一選択のEGFRチロシンキナーゼによる治療に対して進行または不耐性である必要があります阻害剤（TKI）（エルロチニブ、アファチニブ、またはゲフィチニブ）。 腫瘍に EGFR T790M 変異があることが判明した患者は、オシメルチニブによる治療に対しても進行しているか、耐えられなかったに違いありません。
5. 既知の未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) 再構成を有する患者は、少なくとも 1 つの ALK TKI: クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、またはロララチニブによる治療に対して進行しているか、不耐性である必要があります。
6. ROS-1再構成が知られている患者は、クリゾチニブまたはエントレクチニブによる治療に対して進行または不耐性である必要があります
7. PDL1 レベルが 50% 以上で、ALK 再構成または EGFR 変異がない患者は、抗 PD1/PDL1 療法 (ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブ) による治療に対して進行しているか、不耐性である必要があります。
8. -最新の治療法による治療中または治療後のいずれかに記録された疾患の進行または治療に対する不耐性。
9. -研究生検を受ける意欲。
10. -RECIST 1.1基準で定義された測定可能な疾患。
11. 少なくとも3か月の平均余命。
12. 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス。
13. 年齢は18歳以上。
14. 以前の化学療法、免疫療法、放射線療法、または外科的処置によるすべての急性毒性効果の、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.03 グレード 1 への解決。

15. 以下のように定義された適切なベースライン臓器機能：

    血液学:

    • 絶対好中球数: ≥ 1.2 x 10^9/L
    • ヘモグロビン: ≥ 9 g/dL
    • 血小板: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR および PTT: ≤ 1.5 x 通常の上限 (ULN)

    肝臓：

    • アルブミン：≧2.5g/dL
    • 総ビリルビン: ≤ 1.5 x ULN
    • ASTおよびALT：≤2.5 x ULN

    腎臓：

    • クレアチン: ≤ 1.5 ULN または
    • 計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft-Gault 式で計算): ≥ 50 mL/分

    心臓:

    -左心室駆出率（LVEF）：心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）による正常下限（LLN）以上

16. -出産の可能性のある女性は、研究登録前の3日以内に血清または尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 発育中のヒト胎児に対するトラメチニブの影響は不明です。 この理由と、トラメチニブを用いた動物実験で生殖毒性が示されているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に、研究参加期間中、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法）を使用することに同意する必要があります。 、およびトラメチニブの中止後 4 か月間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究薬物投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
17. 経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常はありません。
18. -以前の治療に関連するすべての毒性は、無作為化時にCTCAE（バージョン4.03）≤グレード1（脱毛症を除く）でなければなりません
19. 書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思。

除外基準:

1. -位置G12、G13、またはQ61でのKRASの既知の変異。
2. 症候性または未治療の軟髄膜または脳転移または脊髄圧迫。 治療後の脳転移は、治療後少なくとも 28 日間安定している限り許容されます。
3. 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がトラメチニブで治療されている場合は、授乳を中止する必要があります。 トラメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がトラメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
4. 別の悪性腫瘍の病歴。 例外：3年間無病であった被験者、または完全に切除された非黒色腫皮膚癌の病歴を持つ被験者および/または無痛性二次悪性腫瘍の被験者は適格です。
5. -重篤および/または不安定な既存の医学的障害（上記の悪性例外を除く）、精神障害、または被験者の安全を妨げる可能性のあるその他の状態、インフォームドコンセントまたは研究手順への遵守を得る。
6. -被験者は、最初の投与前21日以内に細胞毒性化学療法、分子標的療法、または免疫療法を受けました 治験薬（トラメチニブ）。
7. -MEK阻害剤による前治療。
8. -間質性肺疾患または肺炎の病歴。
9. -治験薬、賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に化学的に関連する薬物に対する既知の即時型または遅延型の過敏反応または特異性があります。
10. -研究登録前の21日以内の大手術、広範な放射線療法、遅延毒性を伴う化学療法、生物学的療法、または免疫療法、および/または研究登録前の14日以内の遅延毒性の可能性のない毎日または毎週の化学療法。
11. -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴。
12. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（検査でクリアされたHBVおよびHCV感染の証拠がある被験者は許可されます）。

13. -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

    • LVEF < LLN
    • バゼット式を使用して心拍数を補正した QT 間隔 (QTcB) ≥ 480 ミリ秒;
    • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠。
    • 明確化：心房細動が制御されている被験者（心臓薬の投与量の変更、緊急治療室の訪問、または入院を必要としないと定義されています）投与前の30日以上は適格です。
    • -急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、または研究登録前の6か月以内のステント留置術の病歴。
    • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義された現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠。
    • -収縮期血圧が140 mmHgを超える、および/または拡張期血圧が90 mm Hgを超え、降圧療法では制御できないと定義される治療抵抗性高血圧;
    • 心臓内除細動器を装着している患者。