Trametinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico mutante de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) avanzado

Criterios de inclusión:

1. CPCNP metastásico o no resecable localmente avanzado, no escamoso, confirmado histológica o citológicamente.
2. Mutación somática no sinónima documentada en NF1 en cualquier muestra de tumor o ensayo de ADN libre de células por parte de un laboratorio aprobado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA).
3. Recibió al menos una línea anterior de terapia contra el cáncer para el tratamiento de NSCLC; esto debe incluir al menos uno de los siguientes: quimioterapia doble con platino (carboplatino o cisplatino) (las combinaciones aceptables incluyen: paclitaxel, docetaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabina, vinorelbina o etopósido), terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab, o atezolizumab), o terapia dirigida apropiada en pacientes con alteraciones activadoras de EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib o afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib o loralatinib) o ROS-1 (crizotinib o entrectinib); la terapia se puede administrar como monoterapia o en combinación con otra terapia contra el cáncer (p. bevacizumab, ipilumimab)
4. Los pacientes con una mutación activadora conocida en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (deleción del exón 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), deben haber progresado o no tolerar el tratamiento con una tirosina quinasa de EGFR de primera línea. inhibidor (TKI) (erlotinib, afatinib o gefitinib). Los pacientes cuyos tumores tenían una mutación EGFR T790M también debían haber progresado o no tolerar el tratamiento con osimertinib.
5. Los pacientes con un reordenamiento conocido de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) deben haber progresado o no tolerar el tratamiento con al menos un TKI de ALK: crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib o loralatinib
6. Los pacientes con un reordenamiento conocido de ROS-1 deben haber progresado o haber sido intolerantes al tratamiento con crizotinib o entrectinib
7. Los pacientes con un nivel de PDL1 de >= 50 %, que no tienen un reordenamiento de ALK o una mutación de EGFR, deben haber progresado o ser intolerantes al tratamiento con terapia anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab)
8. Progresión documentada de la enfermedad o intolerancia al tratamiento, ya sea durante o después del tratamiento con la terapia más reciente.
9. Disposición a someterse a una biopsia de investigación.
10. Enfermedad medible definida por los criterios RECIST 1.1.
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
12. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
13. Edad ≥ 18 años.
14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Versión 4.03 grado 1.

15. Función básica adecuada de los órganos definida de la siguiente manera:

    hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobina: ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR y PTT: ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN)

    Hepático:

    • Albúmina: ≥ 2,5 g/dL
    • Bilirrubina total: ≤ 1,5 x LSN
    • AST y ALT: ≤ 2,5 x LSN

    Renal:

    • Creatina: ≤ 1,5 ULN o
    • Aclaramiento de creatinina calculado (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault): ≥ 50 ml/min

    Cardíaco:

    - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF): ≥ límite inferior de la normalidad (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o adquisición de puerta múltiple (MUGA)

16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio. Se desconocen los efectos de trametinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que los estudios en animales con trametinib han mostrado toxicidad reproductiva, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio. , y durante los 4 meses posteriores a la suspensión de trametinib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.
17. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
18. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser CTCAE (Versión 4.03) ≤ Grado 1 (excepto alopecia) en el momento de la aleatorización
19. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.

Criterio de exclusión:

1. Mutación conocida en KRAS en la posición G12, G13 o Q61.
2. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. Las metástasis cerebrales tratadas están permitidas siempre que sean estables durante al menos 28 días después del tratamiento.
3. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con trametinib. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con trametinib.
4. Antecedentes de otra malignidad. Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente y/o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles.
5. Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica, terapia molecular dirigida o inmunoterapia en los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (trametinib).
7. Tratamiento previo con inhibidor de MEK.
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
9. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO).
10. Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la inscripción en el estudio y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
11. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR).
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada).

13. Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • FEVI < LIN
    • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
    • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales.
    • Aclaración: Los sujetos con fibrilación auricular controlada (definida como que no requieren cambio en la dosificación del fármaco cardíaco, visita a la sala de emergencias o ingreso hospitalario) durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles.
    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
    • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA).
    • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
    • Pacientes con desfibriladores intracardíacos.