Trametinibi potilailla, joilla on edennyt tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) - mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen paikallisesti edennyt, ei-squamous, NSCLC.
2. Dokumentoitu ei-synonyymi somaattinen mutaatio NF1:ssä missä tahansa kasvainnäytteessä tai soluttomassa DNA-määrityksessä Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -hyväksytyssä laboratoriossa.
3. Sai vähintään yhden aikaisemman syöpähoitolinjan NSCLC:n hoitoon; tähän tulee sisältyä vähintään yksi seuraavista: platina (karboplatiini tai sisplatiini) duplettikemoterapia (hyväksyttäviä yhdistelmiä ovat: paklitakseli, dosetakseli, abraksaani, pemetreksedi, gemsitabiini, vinorelbiini tai etoposidi), anti-PD1/PDL1-hoito (pembrolitsumabi, tai atetsolitsumabi) tai sopiva kohdennettu hoito potilaille, joilla on aktivoiva EGFR (osimertinibi, erlotinibi, gefitinibi tai afatinibi), ALK (alektinibi, krisotinibi, seritinibi, brigatinibi tai loralatinibi) tai ROS-1 (alktinibi tai) hoitoa voidaan antaa monoterapiana tai yhdessä muun syövän hoidon kanssa (esim. bevasitsumabi, ipilumimabi)
4. Potilaiden, joilla on tunnettu aktivoiva mutaatio epidermaalisessa kasvutekijäreseptorissa (EGFR) (Exon 19 -deleetio, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), on täytynyt olla edennyt tai olla sietämättömiä ensimmäisen linjan EGFR-kinaasityrosiinilla. estäjä (TKI) (erlotinibi, afatinibi tai gefitinibi). Potilaiden, joiden kasvaimissa on todettu EGFR T790M -mutaatio, on myös täytynyt olla edennyt osimertinibihoitoa tai niitä ei voi sietää.
5. Potilaiden, joilla on tunnettu anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) uudelleenjärjestely, on täytynyt olla edennyt tai he eivät siedä hoitoa vähintään yhdellä ALK TKI:llä: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib tai loralatinib
6. Potilaiden, joilla on tunnettu ROS-1:n uudelleenjärjestely, on täytynyt olla edennyt krisotinibi- tai entrektinibihoitoon tai he eivät sietäneet sitä
7. Potilaiden, joiden PDL1-taso on >= 50 % ja joilla ei ole ALK-uudelleenjärjestelyä tai EGFR-mutaatiota, on täytynyt olla edennyt anti-PD1/PDL1-hoitoa (pembrolitsumabi, nivolumabi tai atetsolitsumabi) tai ne eivät ole sietäneet sitä.
8. Dokumentoitu taudin eteneminen tai hoidon intoleranssi joko viimeisimmän hoidon aikana tai sen jälkeen.
9. Halukkuus tutkimusbiopsiaan.
10. Mitattavissa oleva sairaus määritelty RECIST 1.1 -kriteereillä.
11. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
12. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.
13. Ikä ≥ 18 vuotta.
14. Kaikkien aikaisemman kemoterapian, immunoterapian, sädehoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yhteisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.03 luokkaan 1 mukaisesti.

15. Riittävä peruselimen toiminta määritellään seuraavasti:

    Hematologinen:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥ 1,2 x 10^9/l
    • Hemoglobiini: ≥ 9 g/dl
    • Verihiutaleet: ≥ 100 x 10^9/l
    • PT/INR ja PTT: ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

    Maksa:

    • Albumiini: ≥ 2,5 g/dl
    • Kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x ULN
    • AST ja ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Munuaiset:

    • Kreatiini: ≤ 1,5 ULN tai
    • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla): ≥ 50 ml/min

    Sydämen:

    - Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF): ≥ normaalin alaraja (LLN) kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)

16. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Trametinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska trametinibillä tehdyt eläintutkimukset ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisymenetelmä) ennen tutkimukseen osallistumista tutkimukseen osallistumisen ajan. ja 4 kuukauden ajan trametinibihoidon lopettamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen.
17. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.
18. Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuden on oltava CTCAE (versio 4.03) ≤ astetta 1 (paitsi hiustenlähtö) satunnaistamisen aikana
19. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu mutaatio KRAS:ssa kohdassa G12, G13 tai Q61.
2. Oireet tai hoitamattomat leptomeningeaaliset tai aivoetäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio. Käsitellyt aivometastaasit ovat sallittuja, kunhan ne ovat stabiileja vähintään 28 päivää hoidon jälkeen.
3. Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan trametinibillä. Koska äidin trametinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan trametinibillä.
4. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: Tutkittavat, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta, tai henkilöt, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai henkilöt, joilla on laiton toissijainen pahanlaatuisuus, ovat kelvollisia.
5. Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen häiriö (lukuun ottamatta yllä olevaa maligniteettipoikkeusta), psykiatrinen häiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
6. Kohde on saanut sytotoksista kemoterapiaa, molekyylikohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen (trametinibi) annosta.
7. Aiempi hoito MEK-estäjällä.
8. Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
9. Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimuslääkkeelle, tai apuaineille tai dimetyylisulfoksidille (DMSO).
10. Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista ja/tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
11. Verkkokalvon laskimotukoksen historia (RVO).
12. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- ja HCV-infektiosta, ovat sallittuja).

13. Aiemmat tai todisteet sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • LVEF < LLN
    • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB) ≥ 480 ms;
    • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä.
    • Selvennys: Potilaat, joilla eteisvärinä on hallinnassa (määritelty siten, että ne eivät vaadi muutosta sydämen lääkkeiden annostukseen, ensiapuun käyntiin tai sairaalahoitoon) yli 30 päivää ennen annostelua, ovat kelvollisia.
    • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
    • Nykyisen ≥ luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai näyttöä New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemästä.
    • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
    • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori.