Trametinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules mutant à neurofibromatose de type 1 (NF1)

Critère d'intégration:

1. CBNPC métastatique ou non résécable localement avancé, confirmé histologiquement ou cytologiquement, non squameux.
2. Mutation somatique non synonyme documentée dans la NF1 dans tout échantillon de tumeur ou test d'ADN sans cellule par un laboratoire approuvé par les modifications d'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA).
3. A reçu au moins une ligne antérieure de thérapie anticancéreuse pour le traitement du NSCLC ; celle-ci doit inclure au moins un des éléments suivants : une double chimiothérapie à base de platine (carboplatine ou cisplatine) (les associations acceptables incluent : paclitaxel, docétaxel, abraxane, pemetrexed, gemcitabine, vinorelbine ou étoposide), une thérapie anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab, ou atezolizumab), ou un traitement ciblé approprié chez les patients présentant des altérations activatrices de l'EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib ou afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, céritinib, brigatinib ou loralatinib) ou ROS-1 (crizotininb ou entrectinib) ; le traitement peut être administré en monothérapie ou en association avec d'autres traitements anticancéreux (par ex. bévacizumab, ipilumimab)
4. Les patients présentant une mutation activatrice connue du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (délétion de l'exon 19, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), doivent avoir progressé ou être intolérants au traitement par une tyrosine kinase EGFR de première ligne (ITK) (erlotinib, afatinib ou gefitinib). Les patients dont les tumeurs présentent une mutation EGFR T790M doivent également avoir progressé ou être intolérables au traitement par osimertinib.
5. Les patients présentant un réarrangement connu de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir progressé ou être intolérants au traitement avec au moins un ITK ALK : crizotinib, céritinib, alectinib, brigatinib ou loralatinib
6. Les patients présentant un réarrangement ROS-1 connu doivent avoir progressé ou être intolérants au traitement par crizotinib ou entrectinib
7. Les patients avec un niveau de PDL1 >= 50 %, qui n'ont pas de réarrangement ALK ou de mutation EGFR, doivent avoir progressé ou être intolérants au traitement par un traitement anti-PD1/PDL1 (pembrolizumab, nivolumab ou atezolizumab)
8. Progression documentée de la maladie ou intolérance au traitement pendant ou après le traitement avec le traitement le plus récent.
9. Volonté de subir une biopsie de recherche.
10. Maladie mesurable définie par les critères RECIST 1.1.
11. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
13. Âge ≥ 18 ans.
14. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'une chimiothérapie, d'une immunothérapie, d'une radiothérapie ou d'interventions chirurgicales antérieures selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Version 4.03 du National Cancer Institute (NCI) grade 1.

15. Fonction organique de base adéquate définie comme suit :

    Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles : ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hémoglobine : ≥ 9 g/dL
    • Plaquettes : ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR et PTT : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN)

    Hépatique:

    • Albumine : ≥ 2,5 g/dL
    • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x LSN
    • AST et ALT : ≤ 2,5 x LSN

    Rénal:

    • Créatine : ≤ 1,5 LSN ou
    • Clairance de la créatinine calculée (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) : ≥ 50 mL/min

    Cardiaque:

    - Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) : ≥ limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)

16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant l'inscription à l'étude. Les effets du trametinib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison et parce que les études animales avec le trametinib ont montré une toxicité sur la reproduction, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude. , et pendant 4 mois après l'arrêt du trametinib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
17. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
18. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être CTCAE (Version 4.03) ≤ Grade 1 (sauf l'alopécie) au moment de la randomisation
19. Capacité à comprendre un document de consentement éclairé écrit et volonté de le signer.

Critère d'exclusion:

1. Mutation connue dans KRAS en position G12, G13 ou Q61.
2. Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière. Les métastases cérébrales traitées sont autorisées tant qu'elles sont stables pendant au moins 28 jours après le traitement.
3. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par trametinib. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par trametinib.
4. Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : les sujets sans maladie depuis 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome complètement réséqué et/ou les sujets atteints de seconds cancers indolents sont éligibles.
5. Tout trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), trouble psychiatrique ou autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
6. - Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique, une thérapie moléculaire ciblée ou une immunothérapie dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (trametinib).
7. Traitement préalable avec un inhibiteur de MEK.
8. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
9. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou aux excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
10. Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étude et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
11. Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
12. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés).

13. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

    • FEVG < LLN
    • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) ≥ 480 msec ;
    • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles.
    • Clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée (définie comme ne nécessitant pas de modification de la posologie des médicaments cardiaques, de visite aux urgences ou d'admission à l'hôpital) pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles.
    • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
    • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA).
    • Traitement de l'hypertension artérielle réfractaire définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
    • Patients porteurs de défibrillateurs intra-cardiaques.