Trametinib hos pasienter med avansert nevrofibromatose type 1 (NF1)-mutant ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert, ikke-plateepitel, NSCLC.
2. Dokumentert ikke-synonym somatisk mutasjon i NF1 i enhver tumorprøve eller cellefri DNA-analyse av et laboratorium som er godkjent av Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Mottatt minst én tidligere linje med kreftbehandling for behandling av NSCLC; dette bør inkludere minst ett av følgende: platina (karboplatin eller cisplatin) dublettkjemoterapi (akseptable kombinasjoner inkluderer: paklitaksel, docetaksel, abraxane, pemetrexed, gemcitabin, vinorelbin eller etoposid), anti-PD1/PDL1-behandling (pembrolizumab, nivolumab, eller atezolizumab), eller passende målrettet terapi hos pasienter med aktiverende EGFR (osimertinib, erlotinib, gefitinib eller afatinib), ALK (alectinib, crizotinib, ceritinib, brigatinib eller loralatinib), eller ROS-1 (crizotininb eller entrectinib) endringer; terapi kan gis som monoterapi eller i kombinasjon med annen kreftbehandling (f. bevacizumab, ipilumimab)
4. Pasienter med en kjent aktiverende mutasjon i epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) (Exon 19-delesjon, G719A, S768I, V769L, T790M, L833F, L858R, L861Q), må ha utviklet seg eller vært intolerante overfor behandling med en førstelinjes EGFR-tyrosinkinase hemmer (TKI) (erlotinib, afatinib eller gefitinib). Pasienter hvis svulster ble funnet å ha en EGFR T790M-mutasjon, må også ha utviklet seg eller vært utålelige for behandling med osimertinib.
5. Pasienter med kjent anaplastisk lymfomkinase (ALK)-omorganisering må ha utviklet seg eller vært intolerante overfor behandling med minst én ALK TKI: crizotinib ceritinib, alectinib, brigatinib eller loralatinib
6. Pasienter med kjent ROS-1-omorganisering må ha utviklet seg eller vært intolerante overfor behandling med crizotinib eller entrectinib
7. Pasienter med PDL1-nivå på >= 50 %, som ikke har en ALK-omorganisering eller EGFR-mutasjon, må ha utviklet seg eller vært intolerante overfor behandling med anti-PD1/PDL1-behandling (pembrolizumab, nivolumab eller atezolizumab)
8. Dokumentert sykdomsprogresjon eller intoleranse for behandling enten under eller etter behandling med siste terapi.
9. Vilje til å gjennomgå forskningsbiopsi.
10. Målbar sykdom definert av RECIST 1.1-kriterier.
11. Forventet levetid på minst 3 måneder.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
13. Alder ≥ 18 år.
14. Løsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 grad 1.

15. Adekvat grunnlinjeorganfunksjon definert som følger:

    Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall: ≥ 1,2 x 10^9/L
    • Hemoglobin: ≥ 9 g/dL
    • Blodplater: ≥ 100 x 10^9/L
    • PT/INR og PTT: ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)

    Hepatisk:

    • Albumin: ≥ 2,5 g/dL
    • Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
    • AST og ALT: ≤ 2,5 x ULN

    Nyre:

    • Kreatin: ≤ 1,5 ULN eller
    • Beregnet kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen): ≥ 50 ml/min.

    Hjerte:

    - Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF): ≥ nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA)

16. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før studieregistrering. Effekten av trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi dyrestudier med trametinib har vist reproduksjonstoksisitet, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter seponering av trametinib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studiemedikamentet.
17. I stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
18. Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være CTCAE (versjon 4.03) ≤ grad 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for randomisering
19. Evne til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent mutasjon i KRAS i posisjon G12, G13 eller Q61.
2. Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Behandlede hjernemetastaser er tillatt så lenge de er stabile i minst 28 dager etter behandling.
3. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren behandles med trametinib. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med trametinib, bør amming avbrytes dersom mor behandles med trametinib.
4. Historie om en annen malignitet. Unntak: Personer som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller personer med indolente andre maligniteter er kvalifisert.
5. Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket av malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
6. Personen har mottatt cellegift, molekylær målrettet terapi eller immunterapi innen 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet (trametinib).
7. Tidligere behandling med MEK-hemmer.
8. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
9. Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO).
10. Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 21 dager før studieregistrering og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før studieregistrering.
11. Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO).
12. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (personer med laboratoriebevis på fjernet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt).

13. Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

    • LVEF < LLN
    • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 msek;
    • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier.
    • Avklaring: Personer med kontrollert atrieflimmer (definert som ikke krever endring i hjertemedisindosering, akuttbesøk eller sykehusinnleggelse) i > 30 dager før dosering er kvalifisert.
    • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før studieregistrering.
    • Anamnese eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA).
    • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
    • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer.