Многоцентровое исследование фазы I, сочетающее ниволумаб, ипилимумаб и гипофракционированную лучевую терапию для предварительно пролеченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого на поздней стадии

Ниволумаб превосходит монотерапию доцетакселом в качестве терапии второй линии у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Однако преимущество в долгосрочной выживаемости, по-видимому, ограничивается 20% пролеченных пациентов. На сегодняшний день не было продемонстрировано ни одного определенного биомаркера, включая экспрессию PD-L1 в опухолевых клетках или инфильтративных клетках, для прогнозирования эффективности ниволумаба (или других ингибиторов PD1 или PD-L1). Ипилимумаб также показал эффективность у той же популяции пациентов. Наконец, добавление ипилимумаба к ниволумабу имеет предполагаемую лучшую эффективность по сравнению с монотерапией ниволумабом у пациентов с поздней стадией НМРЛ с приемлемым профилем безопасности.

Параллельно предполагалось, что гипофракционированная лучевая терапия сама по себе вызывает активность иммунной системы, о чем свидетельствует возникновение абскопального эффекта. Некоторые сообщения о случаях меланомы, а также пациентов с раком легких подкрепляют эту гипотезу.

Кроме того, доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что облучение может иметь синергетический эффект с антителами, нацеленными на иммунные контрольные точки (PD1, PD-L1, CTLA4), и улучшать противоопухолевую эффективность. Кроме того, было показано, что фракционированная лучевая терапия, проводимая в сочетании с mAb aPD-1 или aPD-L1, способна генерировать эффективные CD8+ Т-клеточные ответы, которые, в свою очередь, улучшают локальный контроль над опухолью, долгосрочную выживаемость и защиту от повторного заражения опухолью. .

Таким образом, комбинация однофракционной или гипофракционированной лучевой терапии с ниволумабом против PD1 и/или ипилимумабом против CTLA4 требует дальнейшего изучения. Однако остается возможным большое количество доз, последовательностей и графиков. Для выбора наилучшей комбинации было создано математическое моделирование иммунотерапии рака и ее синергии с лучевой терапией. В этой работе представлены математические формулы для связи сывороточных концентраций ниволумаба и ипилимумаба и дозы лучевой терапии с иммунным ответом. In silico было обнаружено, что схемы с одной и тремя фракциями имеют одинаковую эффективность, в то время как активация иммунного ответа, по-видимому, лучше достигается при использовании гипофракционированной (менее 6 фракций) лучевой терапии in vivo.