Fas I multicenterstudie som kombinerar Nivolumab, Ipilimumab och hypofraktionerad strålbehandling för förbehandlade icke-småcelliga lungcancerpatienter i avancerad stadium

Nivolumab är överlägset docetaxel monoterapi som andra linjens behandling hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i avancerad stadium. Den långsiktiga överlevnadsfördelen verkar dock vara begränsad till en andel på 20 % av de behandlade patienterna. Hittills har ingen definitiv biomarkör, inklusive tumörceller eller infiltrativa cellers PD-L1-uttryck, visats förutsäga nivolumabs (eller andra PD1- eller PD-L1-hämmare) effektivitet. Ipilimumab har också föreslagit effekt hos samma patientpopulation. Slutligen har tillägget av ipilimumab till nivolumab en föreslagen bättre effekt jämfört med nivolumab enbart hos patienter med NSCLC i avancerad stadium med en acceptabel säkerhetsprofil.

Parallellt har hypofraktionerad strålbehandling enbart föreslagits för att framkalla immunsystemets aktivitet, vilket framgår av förekomsten av en abskopal effekt. Vissa fallrapporter i melanom men även lungcancerpatienter förstärkte denna hypotes.

Dessutom tyder prekliniska och kliniska data på att strålning kan ha en synergistisk effekt med antikroppar som riktar sig mot immunkontrollpunkterna (PD1, PD-L1, CTLA4) och förbättra antitumöreffektiviteten. Dessutom har det visat sig att fraktionerad strålbehandling levererad i kombination med aPD-1 eller aPD-L1 mAbs kan generera effektiva CD8þ T-cellssvar som i sin tur kommer att förbättra lokal tumörkontroll, långsiktig överlevnad och skydd mot tumöråterupptagning .

Därför kräver kombinationen av enstaka fraktioner eller hypofraktionerad strålbehandling med anti PD1 nivolumab och/eller anti CTLA4 ipilimumab ytterligare utredning. Ett stort antal doser, sekvenser och scheman är dock fortfarande möjliga. För att välja den bästa kombinationen har en matematisk modellering av immunterapi vid cancer och dess synergi med strålbehandling satts upp. Detta arbete tillhandahåller matematiska formler för att koppla läkemedelsserumkoncentrationerna av nivolumab och ipilimumab, och dosen av strålbehandling, till immunsvaret. I silico har singel- och trefraktionsschemat visat sig ha samma effekt medan aktivering av immunsvaret verkar vara bättre med en hypofraktionerad (mindre än 6 fraktioner) strålbehandling in vivo.