Ensayo multicéntrico de fase I que combina nivolumab, ipilimumab y radioterapia hipofraccionada para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado pretratados

Nivolumab es superior a la monoterapia con docetaxel como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio avanzado. Sin embargo, la ventaja de supervivencia a largo plazo parece estar limitada a una proporción del 20% de los pacientes tratados. Hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún biomarcador definitivo, incluidas las células tumorales o la expresión de PD-L1 en células infiltrativas, prediga la eficacia de nivolumab (u otros inhibidores de PD1 o PD-L1). Ipilimumab también ha sugerido eficacia en la misma población de pacientes. Finalmente, la adición de ipilimumab a nivolumab tiene una mejor eficacia sugerida que nivolumab solo en pacientes con NSCLC en etapa avanzada con un perfil de seguridad aceptable.

Paralelamente, se ha sugerido que la radioterapia hipofraccionada sola provoca la actividad del sistema inmunitario, como lo demuestra la aparición de un efecto abscopal. Algunos informes de casos en pacientes con melanoma pero también con cáncer de pulmón reforzaron esta hipótesis.

Además, los datos preclínicos y clínicos sugieren que la radiación puede tener un efecto sinérgico con los anticuerpos dirigidos a los puntos de control inmunitarios (PD1, PD-L1, CTLA4) y mejorar la eficacia antitumoral. Además, se ha demostrado que la radioterapia fraccionada administrada en combinación con mAbs aPD-1 o aPD-L1 es capaz de generar respuestas eficaces de células T CD8+ que a su vez mejorarán el control local del tumor, la supervivencia a largo plazo y la protección contra el nuevo desafío del tumor. .

Por lo tanto, la combinación de radioterapia de fracción única o hipofraccionada con nivolumab anti PD1 y/o ipilimumab anti CTLA4 justifica una mayor investigación. Sin embargo, sigue siendo posible un gran número de dosis, secuencias y programas. Para seleccionar la mejor combinación se ha puesto en marcha una modelización matemática de la inmunoterapia en cáncer y su sinergia con la radioterapia. Este trabajo proporciona fórmulas matemáticas para relacionar las concentraciones séricas de fármacos de nivolumab e ipilimumab, y la dosis de radioterapia, con la respuesta inmunitaria. In silico, se ha encontrado que el programa de una sola fracción y el de tres fracciones tienen la misma eficacia, mientras que la activación de la respuesta inmunitaria parece ser mejor usando una radioterapia hipofraccionada (menos de 6 fracciones) in vivo.