Fase I multicenterforsøg, der kombinerer Nivolumab, Ipilimumab og hypofraktioneret strålebehandling til forbehandlede ikke-småcellet lungekræftpatienter i avanceret stadium

Nivolumab er overlegen i forhold til docetaxel monoterapi som andenlinjebehandling hos patienter i fremskreden stadium af ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Imidlertid ser den langsigtede overlevelsesfordel ud til at være begrænset til en andel på 20 % af behandlede patienter. Til dato er der ikke påvist nogen definitiv biomarkør, herunder tumorceller eller infiltrative cellers PD-L1-ekspression, at forudsige nivolumab (eller andre PD1- eller PD-L1-hæmmere) effektivitet. Ipilimumab har også foreslået effekt hos den samme patientpopulation. Endelig har tilføjelsen af ​​ipilimumab til nivolumab en foreslået bedre effekt i forhold til nivolumab alene hos patienter i fremskreden stadium af NSCLC med en acceptabel sikkerhedsprofil.

Parallelt hermed er hypofraktioneret strålebehandling alene blevet foreslået for at fremkalde immunsystemets aktivitet som demonstreret ved forekomsten af ​​en abskopal effekt. Nogle tilfælde af melanom, men også lungekræftpatienter, forstærkede denne hypotese.

Ydermere tyder prækliniske og kliniske data på, at stråling kan have en synergistisk effekt med antistoffer rettet mod immunkontrolpunkterne (PD1, PD-L1, CTLA4) og forbedre antitumoreffektiviteten. Desuden er det blevet vist, at fraktioneret strålebehandling leveret i kombination med aPD-1 eller aPD-L1 mAbs er i stand til at generere effektive CD8þ T-celle responser, som igen vil forbedre lokal tumorkontrol, langsigtet overlevelse og beskyttelse mod genudfordring af tumorer .

Derfor berettiger kombinationen af ​​enkelt fraktion eller hypofraktioneret strålebehandling med anti-PD1 nivolumab og/eller anti-CTLA4 ipilimumab yderligere undersøgelse. Et stort antal doser, sekvenser og skemaer er dog stadig mulige. For at udvælge den bedste kombination er der opstillet en matematisk modellering af immunterapi ved cancer og dens synergi med strålebehandling. Dette arbejde indeholder matematiske formler til at forbinde lægemiddelserumkoncentrationerne af nivolumab og ipilimumab og dosis af strålebehandling til immunresponset. I silico har enkelt- og trefraktionsskemaet vist sig at have samme effekt, mens aktivering af immunresponset synes at være bedre ved brug af en hypofraktioneret (mindre end 6 fraktioner) strålebehandling in vivo.