Ensaio Multicêntrico de Fase I Combinando Nivolumab, Ipilimumab e Radioterapia Hipofracionada para Pacientes Pré-tratados com Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células em Estágio Avançado

Nivolumabe é superior à monoterapia com docetaxel como tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) em estágio avançado. No entanto, a vantagem de sobrevida a longo prazo parece estar limitada a uma proporção de 20% dos pacientes tratados. Até o momento, nenhum biomarcador definitivo, incluindo células tumorais ou células infiltrativas de expressão de PD-L1, demonstrou prever a eficácia do nivolumab (ou outros inibidores de PD1 ou PD-L1). O ipilimumabe também sugeriu eficácia na mesma população de pacientes. Finalmente, a adição de ipilimumabe ao nivolumabe tem uma melhor eficácia sugerida em relação ao nivolumabe sozinho em pacientes com NSCLC em estágio avançado com um perfil de segurança aceitável.

Paralelamente, a radioterapia hipofracionada sozinha tem sido sugerida para provocar a atividade do sistema imunológico, conforme demonstrado pela ocorrência de um efeito abscopal. Alguns relatos de casos em pacientes com melanoma, mas também com câncer de pulmão, reforçaram essa hipótese.

Além disso, dados pré-clínicos e clínicos sugerem que a radiação pode ter um efeito sinérgico com anticorpos direcionados aos pontos de controle imunológico (PD1, PD-L1, CTLA4) e melhorar a eficácia antitumoral. Além disso, foi demonstrado que a radioterapia fracionada administrada em combinação com mAbs aPD-1 ou aPD-L1 é capaz de gerar respostas eficazes de células T CD8þ que, por sua vez, melhorarão o controle local do tumor, a sobrevida a longo prazo e a proteção contra o reinício do tumor .

Portanto, a combinação de fração única ou radioterapia hipofracionada com o anti PD1 nivolumab e/ou o anti CTLA4 ipilimumab justifica uma investigação mais aprofundada. No entanto, um grande número de doses, sequências e esquemas permanecem possíveis. Para selecionar a melhor combinação, foi feita uma modelagem matemática da imunoterapia no câncer e sua sinergia com a radioterapia. Este trabalho fornece fórmulas matemáticas para vincular as concentrações séricas das drogas de nivolumab e ipilimumab e a dose de radioterapia à resposta imune. In silico, verificou-se que o esquema de uma e três frações tem a mesma eficácia, enquanto a ativação da resposta imune parece ser melhor usando uma radioterapia hipofracionada (menos de 6 frações) in vivo.