Multicentrická studie fáze I kombinující nivolumab, ipilimumab a hypofrakcionovanou radioterapii pro předléčené pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic v pokročilém stádiu

Nivolumab je lepší než monoterapie docetaxelem jako léčba druhé linie u pacientů v pokročilém stádiu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Zdá se však, že výhoda dlouhodobého přežití je omezena na 20% podíl léčených pacientů. Dosud nebyl prokázán žádný definitivní biomarker, včetně nádorových buněk nebo infiltrativních buněk exprese PD-L1, který by předpovídal účinnost nivolumabu (nebo jiných inhibitorů PD1 nebo PD-L1). Ipilimumab také naznačil účinnost u stejné populace pacientů. Konečně přidání ipilimumabu k nivolumabu má navrhovanou lepší účinnost než samotný nivolumab u pacientů v pokročilém stádiu NSCLC s přijatelným bezpečnostním profilem.

Paralelně se předpokládá, že samotná hypofrakcionovaná radioterapie vyvolává aktivitu imunitního systému, jak bylo prokázáno výskytem abskopálního účinku. Některé kazuistiky u pacientů s melanomem, ale i rakovinou plic tuto hypotézu posílily.

Předklinické a klinické údaje dále naznačují, že záření může mít synergický účinek s protilátkami zacílenými na imunitní kontrolní body (PD1, PD-L1, CTLA4) a může zlepšit protinádorovou účinnost. Kromě toho se ukázalo, že frakcionovaná radioterapie dodávaná v kombinaci s aPD-1 nebo aPD-L1 mAb je schopna generovat účinné odpovědi CD8+ T-buněk, které následně zlepší lokální kontrolu nádoru, dlouhodobé přežití a ochranu proti opětovnému napadení nádoru. .

Kombinace jedné frakce nebo hypofrakcionované radioterapie s anti PD1 nivolumabem a/nebo anti CTLA4 ipilimumabem proto vyžaduje další zkoumání. Zůstává však možný velký počet dávek, sekvencí a schémat. Pro výběr nejlepší kombinace bylo vytvořeno matematické modelování imunoterapie u nádorových onemocnění a její synergie s radioterapií. Tato práce poskytuje matematické vzorce pro spojení sérových koncentrací nivolumabu a ipilimumabu a dávky radiační terapie s imunitní odpovědí. In silico bylo zjištěno, že schéma jedné a tří frakcí má stejnou účinnost, zatímco aktivace imunitní odpovědi se zdá být lepší za použití hypofrakcionované (méně než 6 frakcí) radioterapie in vivo.