Studio multicentrico di fase I che combina nivolumab, ipilimumab e radioterapia ipofrazionata per pazienti pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Nivolumab è superiore alla monoterapia con docetaxel come trattamento di seconda linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. Tuttavia, il vantaggio di sopravvivenza a lungo termine sembra essere limitato a una percentuale del 20% dei pazienti trattati. Ad oggi, nessun biomarcatore definitivo, comprese le cellule tumorali o l'espressione di PD-L1 nelle cellule infiltrative, ha dimostrato di predire l'efficacia di nivolumab (o altri inibitori di PD1 o PD-L1). Ipilimumab ha anche suggerito l'efficacia nella stessa popolazione di pazienti. Infine, l'aggiunta di ipilimumab a nivolumab ha suggerito una migliore efficacia rispetto a nivolumab da solo nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato con un profilo di sicurezza accettabile.

Parallelamente, è stato suggerito che la sola radioterapia ipofrazionata stimoli l'attività del sistema immunitario, come dimostrato dal verificarsi di un effetto abscopale. Alcuni casi clinici in pazienti con melanoma ma anche con cancro ai polmoni hanno rafforzato questa ipotesi.

Inoltre, i dati preclinici e clinici suggeriscono che le radiazioni possono avere un effetto sinergico con gli anticorpi mirati ai checkpoint immunitari (PD1, PD-L1, CTLA4) e migliorare l'efficacia antitumorale. Inoltre, è stato dimostrato che la radioterapia frazionata somministrata in combinazione con mAb aPD-1 o aPD-L1 è in grado di generare risposte efficaci delle cellule T CD8þ che a loro volta miglioreranno il controllo locale del tumore, la sopravvivenza a lungo termine e la protezione contro il rechallenge del tumore .

Pertanto, la combinazione di radioterapia a frazione singola o ipofrazionata con nivolumab anti PD1 e/o ipilimumab anti CTLA4 richiede ulteriori indagini. Tuttavia, rimane possibile un gran numero di dosi, sequenze e programmi. Al fine di selezionare la migliore combinazione, è stato messo a punto un modello matematico dell'immunoterapia nel cancro e della sua sinergia con la radioterapia. Questo lavoro fornisce formule matematiche per collegare le concentrazioni sieriche di nivolumab e ipilimumab e la dose di radioterapia alla risposta immunitaria. In silico, la schedula a singola ea tre frazioni ha dimostrato di avere la stessa efficacia mentre l'attivazione della risposta immunitaria sembra essere migliore utilizzando una radioterapia ipofrazionata (meno di 6 frazioni) in vivo.