Essai multicentrique de phase I associant nivolumab, ipilimumab et radiothérapie hypo-fractionnée pour des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé prétraités

Le nivolumab est supérieur au docétaxel en monothérapie en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à un stade avancé. Cependant, l'avantage en termes de survie à long terme semble limité à une proportion de 20 % des patients traités. À ce jour, aucun biomarqueur définitif, y compris l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ou les cellules infiltrantes, n'a été démontré pour prédire l'efficacité du nivolumab (ou d'autres inhibiteurs de PD1 ou PD-L1). Ipilimumab a également suggéré une efficacité dans la même population de patients. Enfin, l'ajout d'ipilimumab au nivolumab a suggéré une meilleure efficacité par rapport au nivolumab seul chez les patients atteints de NSCLC à un stade avancé avec un profil de sécurité acceptable.

En parallèle, la radiothérapie hypo-fractionnée seule a été proposée pour déclencher l'activité du système immunitaire comme en témoigne la survenue d'un effet abscopal. Certains rapports de cas de mélanome mais aussi de patients atteints de cancer du poumon ont renforcé cette hypothèse.

De plus, des données précliniques et cliniques suggèrent que les rayonnements peuvent avoir un effet synergique avec des anticorps ciblant les points de contrôle immunitaires (PD1, PD-L1, CTLA4) et améliorer l'efficacité antitumorale. De plus, il a été démontré que la radiothérapie fractionnée administrée en association avec des mAb aPD-1 ou aPD-L1 est capable de générer des réponses efficaces des lymphocytes T CD8þ qui, à leur tour, amélioreront le contrôle local de la tumeur, la survie à long terme et la protection contre le rechallenge tumoral. .

Par conséquent, l'association d'une radiothérapie fractionnée ou hypo-fractionnée avec le nivolumab anti PD1 et/ou l'ipilimumab anti CTLA4 justifie des investigations plus approfondies. Cependant, un grand nombre de doses, de séquences et d'horaires restent possibles. Afin de sélectionner la meilleure combinaison, une modélisation mathématique de l'immunothérapie dans le cancer et de sa synergie avec la radiothérapie a été mise en place. Ce travail fournit des formules mathématiques pour lier les concentrations sériques de nivolumab et d'ipilimumab, et la dose de radiothérapie, à la réponse immunitaire. In silico, le schéma simple et trois fractions se sont avérés avoir la même efficacité tandis que l'activation de la réponse immunitaire semble être meilleure en utilisant une radiothérapie hypo-fractionnée (moins de 6 fractions) in vivo.