Fase I multicenter studie waarin nivolumab, ipilimumab en hypogefractioneerde radiotherapie worden gecombineerd voor voorbehandelde niet-kleincellige longkankerpatiënten in een gevorderd stadium

Nivolumab is superieur aan docetaxel monotherapie als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in een gevorderd stadium. Het overlevingsvoordeel op lange termijn lijkt echter beperkt te zijn tot 20% van de behandelde patiënten. Tot op heden is niet aangetoond dat een definitieve biomarker, inclusief tumorcellen of infiltratieve cellen PD-L1-expressie, de werkzaamheid van nivolumab (of andere PD1- of PD-L1-remmers) kan voorspellen. Ipilimumab heeft ook de werkzaamheid in dezelfde patiëntenpopulatie gesuggereerd. Ten slotte heeft de toevoeging van ipilimumab aan nivolumab een betere werkzaamheid dan alleen nivolumab bij NSCLC-patiënten in een gevorderd stadium met een acceptabel veiligheidsprofiel.

Tegelijkertijd is gesuggereerd dat hypogefractioneerde radiotherapie alleen de activiteit van het immuunsysteem opwekt, zoals aangetoond door het optreden van een abscopaal effect. Enkele casusrapporten bij melanoom- maar ook longkankerpatiënten versterkten deze hypothese.

Bovendien suggereren preklinische en klinische gegevens dat bestraling een synergetisch effect kan hebben met antilichamen gericht op de immuuncontrolepunten (PD1, PD-L1, CTLA4) en de antitumoreffectiviteit kan verbeteren. Bovendien is aangetoond dat gefractioneerde radiotherapie die wordt toegediend in combinatie met aPD-1- of aPD-L1-mAb's in staat is om doeltreffende CD8-T-celresponsen te genereren die op hun beurt de lokale tumorcontrole, overleving op lange termijn en bescherming tegen hernieuwde blootstelling van de tumor zullen verbeteren. .

Daarom rechtvaardigt de combinatie van enkelvoudige of hypogefractioneerde radiotherapie met de anti-PD1 nivolumab en/of de anti-CTLA4 ipilimumab nader onderzoek. Er blijft echter een groot aantal doseringen, sequenties en schema's mogelijk. Om de beste combinatie te selecteren, werd een wiskundige modellering van immunotherapie bij kanker en de synergie ervan met radiotherapie opgezet. Dit werk voorziet in wiskundige formules om de geneesmiddelserumconcentraties van nivolumab en ipilimumab, en de dosis bestralingstherapie, te koppelen aan de immuunrespons. In silico is gevonden dat het schema met enkele en drie fracties dezelfde werkzaamheid heeft, terwijl activering van de immuunrespons beter lijkt te zijn met behulp van een hypo-gefractioneerde (minder dan 6 fracties) radiotherapie in vivo.