Торипалимаб с целекоксибом или без него в качестве неоадъювантной терапии при резектабельном колоректальном раке dMMR/MSI-H (PICC)
Пилотное исследование торипалимаба с целекоксибом или без него в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с резектабельным неметастатическим колоректальным раком с недостаточной репарацией несоответствия или высокой микросателлитной нестабильностью
Колоректальный рак с дефицитом восстановления несоответствия (dMMR)/микросателлитной нестабильностью с высоким уровнем (MSI-H) составляет примерно 15% всех пациентов с колоректальным раком, причем более высокая доля приходится на рак правой толстой кишки. Предыдущие исследования показали, что пациенты с раком толстой кишки с dMMR/MSI-H не могут получить пользу от адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом (5-FU). Как только у пациентов появляются отдаленные метастазы, они не чувствительны к традиционной паллиативной химиотерапии, и прогноз значительно хуже, чем у пациентов с несоответствием способности к репарации (pMMR)/микросателлитной стабильности (MSS). Клиническое исследование фазы II иммунотерапии против PD-1 на основе состояния восстановления несоответствия (MMR), опубликованное в «N Engl J Med», показало, что частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с распространенным колоректальным раком с dMMR, получавших анти-PD-1 составляет 40%, и можно получить более длительное время ответа по сравнению с обычной химиотерапией.
Было доказано, что неоадъювантная терапия анти-PD-1 безопасна и осуществима при раке легкого, раке мочевого пузыря и злокачественной меланоме и может обеспечить более 40% основного патологического ответа. Однако нет сообщений о неоадъювантной терапии анти-PD-1 колоректального рака dMMR/MSI-H. Таким образом, цель этого исследования состояла в том, чтобы найти наилучшее междисциплинарное лечение пациента с резектабельным колоректальным раком с фенотипом dMMR/MSI-H и изучить, могут ли ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) в сочетании с моноклональным антителом (mAb) к PD-1 способствовать дальнейшему лечению. повысить эффективность.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
- Лекарство: Неоадъювантный торипалимаб плюс целекоксиб в течение 6 циклов
- Лекарство: Неоадъювантная монотерапия торипалимом в течение 6 циклов
- Лекарство: Неоадъювантный торипалимаб плюс целекоксиб в течение 12 циклов
- Лекарство: Неоадъювантная монотерапия торипалимабом в течение 12 циклов
- Лекарство: Торипалимаб плюс целекоксиб в качестве неоадъювантной или окончательной терапии
Подробное описание
Исследование PICC — это инициированное исследователем, многокогортное платформенное испытание, предназначенное для оценки эффективности и безопасности неоадъювантного торипалимаба с целекоксибом или без него у пациентов с локально распространенным колоректальным раком с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Каждая когорта в рамках платформы PICC проводилась и анализировалась независимо в соответствии с предварительно заданными целями.
Первоначальная исследовательская когорта, PICC-1, изначально планировала включить 20 подходящих пациентов для получения неоадъювантного торипалимаба плюс целекоксиб или только торипалимаба, с основной целью оценки выполнимости и безопасности. Исследование было изменено в августе 2020 года для изменения основной цели на оценку того, улучшают ли 6 циклов неоадъювантного торипалимаба с целекоксибом или без него частоту патологического полного ответа (pCR) по сравнению с историческим контролем, с обновленным планом включения 34 подходящих пациентов, которые должны были быть рандомизированы в соотношении 1:1 между двумя группами лечения. В мае 2021 года дополнительные 16 подходящих пациентов были включены в эту исследовательскую когорту для целей трансляционных исследований.
Исследование было изменено в апреле 2022 года для добавления новой когорты, PICC-2, которая была разработана для формального сравнения эффективности и безопасности 12 циклов неоадъювантного торипалимаба плюс целекоксиб по сравнению с монотерапией торипалимабом у пациентов с dMMR или MSI-H локально распространенным колоректальным раком. Всего планируется рандомизировать 110 подходящих пациентов в соотношении 1:1 между двумя группами лечения.
Исследование было изменено в июне 2025 года для добавления новой когорты, PICC-3, которая была разработана для оценки 3-летней бессобытийной выживаемости (EFS) 12 циклов торипалимаба плюс целекоксиб, применяемых в качестве неоадъювантной или окончательной терапии у пациентов с dMMR или MSI-H локально распространенным колоректальным раком. Ожидается включение приблизительно 108 подходящих пациентов.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Yanhong Deng, M.D.
- Номер телефона: 86-13925106525
- Электронная почта: dengyanh@mail.sysu.edu.cn
Места учебы
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Китай, 510655
- Рекрутинг
- The Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
-
Контакт:
- Yanhong Deng, M.D.
- Номер телефона: 86-13925106525
- Электронная почта: dengyanh@mail.sysu.edu.cn
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
- Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы толстой или прямой кишки.
- Опухолевые ткани были идентифицированы как дефекты репарации несоответствия (dMMR) с помощью метода иммуногистохимии (IHC) или с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
- Субъекты мужского или женского пола ≧ 18 лет ≦ 75 лет.
- Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
- Определенные КТ или МРТ (сделанные в течение 14 дней после регистрации) органов грудной клетки, брюшной полости и таза: местно-распространенный (cT3-4 или cN1-2 [с определением клинически положительного лимфатического узла как любого узла ≥ 1,0 см]).
- Неосложненная первичная опухоль (непроходимость, перфорация, кровотечение).
- Отсутствие предшествующей какой-либо системной противоопухолевой терапии колоректального рака или радиологической оценки регрессии опухоли <20% или неприемлемых токсических эффектов во время неоадъювантной химиотерапии.
- Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований, проведенных в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
Критерий исключения:
- Предыдущий или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака толстой кишки в течение 5 лет до рандомизации.
- Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
- Сердечная недостаточность III/IV степени (классификация NYHA).
- Неразрешенная токсичность выше, чем CTCAE v.4.0 Grade 1, связанная с какой-либо предшествующей терапией/процедурой.
- Субъекты с известной аллергией на исследуемые препараты или любые их вспомогательные вещества.
- Текущее или недавнее (в течение 4 недель до начала исследуемого лечения) лечение другим исследуемым препаратом или участие в другом исследовательском исследовании.
- Кормящие грудью или беременные женщины
- Отсутствие эффективной контрацепции.
- Ранее полученное антитело против запрограммированной смерти-1 (PD-1) или его лиганда (PD-L1), антитело против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4, CTLA-4) или другое лекарственное средство /антитело, которое действует на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
- При любых отдаленных метастазах.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ПИКК-1 разведочная когорта
Неоадъювантный торипалимаб с целекоксибом или без него в течение 6 циклов
|
Торипалимаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 3 мг на килограмм в 1 день каждого 14-дневного цикла, каждые 2 недели в общей сложности 6 циклов, а целекоксиб принимали перорально в дозе 200 мг два раза в день с 1 по 14 день каждого цикла, после чего проводили операцию.
Другие имена:
Торипалимаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 3 мг на килограмм в 1-й день каждого 14-дневного цикла, каждые 2 недели в течение 6 циклов, после чего проводили операцию.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: когорта PICC-2
Неоадъювантный торипалимаб с или без целекоксиба в течение 12 циклов
|
Торипалимаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 3 мг на килограмм на 1-й день каждого 14-дневного цикла, каждые 2 недели в течение 12 циклов, а целекоксиб назначали перорально в дозе 200 мг два раза в день с 1-го по 14-й день каждого цикла, после чего проводили операцию.
Другие имена:
Торипалимаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 3 мг на килограмм в 1-й день каждого 14-дневного цикла, каждые 2 недели, всего 12 циклов, с последующей операцией.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: когорта PICC-3
Торипалимаб плюс целекоксиб в качестве неоадъювантной или окончательной терапии
|
Торипалимаб вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 3 мг на килограмм в день 1 каждого 14-дневного цикла, каждые 2 недели в течение 12 циклов, а целекоксиб назначали перорально в дозе 200 мг два раза в день с 1 по 14 день каждого цикла, после чего проводили операцию или безоперационное лечение на основе повторного стадирования (безоперационное лечение рекомендовалось пациентам с полным клиническим ответом).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота патологического полного ответа (пПО) (когорты PICC-1 и PICC-2)
Временное ограничение: 1 год
|
Доля пациентов, достигших патологического полного ответа (pCR), который определялся как отсутствие остаточных жизнеспособных опухолевых клеток в первичной опухоли и всех взятых образцов лимфатических узлов во время операции.
|
1 год
|
|
Бессобытийная выживаемость (EFS) (когорта PICC-3)
Временное ограничение: 3 года
|
Определяется как время от момента рандомизации до даты наступления одного из следующих событий (в зависимости от того, что наступило раньше): прогрессирование заболевания, препятствующее проведению операции, локальная резекция R2, локальный рецидив после резекции R0/R1, отдалённые метастазы, новый первичный колоректальный рак или смерть от любой причины.
|
3 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 5 лет
|
Определяется как время от рандомизации до смерти от любой причины.
|
5 лет
|
|
Частота резекции R0
Временное ограничение: 1 год
|
Часть пациентов достигла полной резекции с отрицательным краем.
|
1 год
|
|
Безопасность хирургического и периоперационного лечения
Временное ограничение: 1 год
|
Оценивается путем оценки нежелательных явлений, связанных с лечением
|
1 год
|
|
Осуществимость операции
Временное ограничение: 30 дней после операции
|
Любые задержки запланированной операции, связанные с лечением, не более чем на 28 дней после приема последней предоперационной дозы торипалимаба.
|
30 дней после операции
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Yanhong Deng, M.D., Sixth Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Hu H, Kang L, Zhang J, Wu Z, Wang H, Huang M, Lan P, Wu X, Wang C, Cao W, Hu J, Huang Y, Huang L, Wang H, Shi L, Cai Y, Shen C, Ling J, Xie X, Cai Y, He X, Dou R, Zhou J, Ma T, Zhang X, Luo S, Deng W, Ling L, Liu H, Deng Y. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jan;7(1):38-48. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00348-4. Epub 2021 Oct 22.
- Wang D, Cabalag CS, Clemons NJ, DuBois RN. Cyclooxygenases and Prostaglandins in Tumor Immunology and Microenvironment of Gastrointestinal Cancer. Gastroenterology. 2021 Dec;161(6):1813-1829. doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.059. Epub 2021 Oct 2.
- Cao W, Hu H, Li J, Wu Q, Shi L, Li B, Zhou J, Wang X, Chen J, Wang C, Wang H, Deng W, Huang Y, Deng Y. China special issue on gastrointestinal tumors-Radiological features of pathological complete response in mismatch repair deficient colorectal cancer after neoadjuvant PD-1 blockade: A post hoc analysis of the PICC phase II trial. Int J Cancer. 2023 Dec 1;153(11):1894-1903. doi: 10.1002/ijc.34647. Epub 2023 Jul 6.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Кишечные заболевания
- Желудочно-кишечные новообразования
- Новообразования пищеварительной системы
- Заболевания пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Новообразования кишечника
- Заболевания прямой кишки
- Заболевания толстой кишки
- Колоректальные новообразования
- Синдром турко
- Средние соединения
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Терапия
- Азолы
- Углеводороды
- Углеводороды, циклические
- Углеводороды, ароматные
- Амиды
- Бензольные производные
- Бензолсульфонамиды
- Сульфонамиды
- Сульфоны
- Комбинированная модальность терапия
- Пиразолы
- Целекоксиб
- Toripalimab
- Неоадъювантная терапия
Другие идентификационные номера исследования
- GIHSYSU-14
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .