NUVOLA TRIAL Открытое многоцентровое исследование (NUVOLA)

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденный распространенный серозный или эндометриоидный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины высокой степени злокачественности;
2. Женщина, возраст не менее 18 лет;
3. Документально подтвержденная мутация в зародышевой и/или соматической линии BRCA1 или BRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции);
4. Стадии III-IV по FIGO: первичный рак яичников, первичный рак брюшины или фаллопиевых труб, не подходящие для первичной циторедуктивной хирургии (критерии для неоадъювантной химиотерапии, несмотря на первичную хирургию: клинические состояния; оценка Фаготти > 10, карциноз тонкой кишки, ретракция брыжейки);
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1;
6. статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
7. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ установленного нижнего предела нормы;
8. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >16 недель;

9. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл и отсутствие переливаний крови в течение 28 дней до включения/рандомизации (выберите наиболее подходящий для исследования вариант)
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   3. В мазке периферической крови отсутствуют признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
   4. Лейкоциты (WBC) > 3x109/л
   5. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   7. АСТ (аспартатаминотрансфераза)/АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5 x ULN
   8. Клиренс креатинина оценивается по уравнению Кокрофта-Голта ≥51 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

   Расчетный клиренс креатинина = [(возраст 140 [лет]) x вес (кг) (x F)] / [креатинин сыворотки (мг/дл) x 72]; где F=0,85 для женщин

10. Отсутствие других инвазивных злокачественных новообразований в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ (пациенты с раком в анамнезе могут быть включены в исследование при условии, что за последние 3 года не было зарегистрировано рецидивов);
11. Письменное информированное согласие;

12. Постменопаузальный статус определяется как:

    Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенной гормональной терапии. Интервал >1 года с момента последней менструации Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия) или доказательство недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке до проведения теста Myriad BRCA во время скрининга, часть 1, в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтверждено до лечения в 1-й день;

13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования;
14. Для включения в необязательное предварительное генетическое исследование и необязательное исследование биомаркеров пациенты должны предоставить информированное согласие на генетическое исследование и исследование биомаркеров.

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе другого неопластического заболевания (за исключением базально-клеточного рака или рака шейки матки, адекватно леченных in situ), за исключением случаев ремиссии в течение 5 лет и более.

2. Другие серьезные заболевания, такие как:

   Застойная сердечная недостаточность или стенокардия; инфаркт миокарда в течение 3 мес до зачисления; неконтролируемая артериальная гипертензия или аритмии Психическое расстройство, препятствующее соблюдению протокола Неконтролируемые судороги Активный вирусный гепатит; или хроническое заболевание печени Активная инфекция Любые другие нестабильные медицинские состояния

3. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
4. Недефектный статус BRCA или мутации BRCA 1 и/или BRCA2, которые считаются неопасными (например, «Варианты с неопределенной клинической значимостью» или «Вариант с неизвестной значимостью», или «Вариант, предпочтительный полиморфизм», или «доброкачественный полиморфизм» и т. д.)
5. Пациенты с ранней стадией заболевания (стадия I, IIA, IIB или IIC по FIGO)
6. Пациенты, которые ранее получали химиотерапию или лучевую терапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, в том числе лечение для предшествующей диагностики рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины на более ранней стадии. (Пациенты, которые ранее получали адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, могут иметь право на участие, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и что у пациента не было рецидива или метастатического заболевания).
7. Пациенты с синхронным первичным раком эндометрия или первичным раком эндометрия в анамнезе, если не соблюдены все следующие условия: Стадия не выше I-A; не более чем поверхностная инвазия миометрия, без сосудистой или лимфатической инвазии; нет плохо дифференцированных подтипов, включая папиллярные серозные, светлоклеточные или другие поражения 3 степени по FIGO.
8. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом
9. Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая олапариб.
10. ЭКГ покоя с QTc (скорректированный интервал QT)> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT
11. Одновременное применение известных сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (цитохром P450 3A4), таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфинавир. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
12. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2, вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
13. Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
14. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
15. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
16. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата, включая гастрэктомию.
17. Кормящие женщины.
18. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта.
20. Пациенты с известной гиперчувствительностью к паклитакселу или карбоплатину или любому из вспомогательных веществ этих препаратов.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
22. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
23. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
24. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
25. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование.