NUVOLA TRIAL Åpen multisenterstudie (NUVOLA)

Inklusjonskriterier:

1. Patologisk bekreftet avansert høygradig serøs eller endometrioid ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft;
2. Kvinne, minst 18 år;
3. Dokumentert mutasjon i BRCA1- eller BRCA2-kimlinje og/eller somatisk som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap);
4. FIGO-stadier III-IV primær ovarie-, primær peritoneal- eller egglederkreft ikke egnet for primær cytoreduktiv kirurgi (kriterier for neoadjuvant kjemoterapi til tross for primærkirurgi: kliniske tilstander; Fagottis skår > 10, tynntarmskarsinose, mesenterisk retraksjon);
5. Målbar sykdom i henhold til RECIST kriterier 1.1;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1;
7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ institusjonell nedre normalgrense;
8. Pasienter må ha en forventet levealder på >16 uker;

9. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL og ingen blodtransfusjoner i løpet av de 28 dagene før inntreden/randomisering (velg det som passer best for studien)
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Ingen funksjoner som tyder på MDS/AML på utstryk av perifert blod
   4. Hvite blodlegemer (WBC) > 3x109/L
   5. Blodplatetall ≥ 100 x 109/L
   6. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   7. ASAT (aspartataminotransferase)/ALAT (alaninaminotransferase) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   8. Kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 mL/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.

   Estimert kreatininclearance =[ (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)] /[serumkreatinin (mg/dL) x 72]; hvor F=0,85 for kvinner

10. Ingen annen invasiv malignitet i løpet av de siste 3 årene bortsett fra ikke-melanom hudkreft eller in situ livmorhalskreft (pasienter med tidligere kreftformer kan bli registrert forutsatt at ingen tilbakefall har blitt rapportert de siste 3 årene);
11. Skriftlig informert samtykke;

12. Postmenopausal status definert som:

    Amenoreisk i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger Luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden Kjemoterapiindusert menopause med >1 års intervall siden siste menstruasjon Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest før Myriad BRCA-test under screening del 1, innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1;

13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser;
14. For inkludering i den valgfrie utforskende genetiske og den valgfrie biomarkørforskningen, må pasienter gi informert samtykke for genetisk og for biomarkørforskning

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med en annen neoplastisk sykdom (unntatt basalcellekarsinom eller livmorhalskarsinom in situ behandlet tilstrekkelig) med mindre i remisjon i 5 år eller lenger

2. Andre alvorlige sykdommer, som:

   Kongestiv hjertesvikt eller angina pectoris; hjerteinfarkt innen 3 måneder før påmelding; ukontrollert arteriell hypertensjon eller arytmier Psykiatrisk lidelse som hindrer overholdelse av protokoll Ukontrollerte anfall Aktiv viral hepatitt; eller kronisk leversykdom Aktiv infeksjon Andre ustabile medisinske tilstander

3. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
4. Ikke-defekt BRCA-status eller BRCA 1- og/eller BRCA2-mutasjoner som anses å være ikke-skadelige (f.eks. "Varianter av usikker klinisk betydning" eller "Variant av ukjent betydning" eller "Variant, favoriserer polymorfisme" eller "godartet polymorfisme" osv.)
5. Pasienter med sykdom i tidlig stadium (FIGO stadium I, IIA, IIB eller IIC)
6. Pasienter som tidligere har mottatt kjemoterapi eller strålebehandling for en hvilken som helst svulst i magen eller bekkenet, inkludert behandling for tidligere diagnose på et tidligere stadium for kreft i eggstokkene, egglederne eller primære peritonealkreft. (Pasienter som tidligere har fått adjuvant kjemoterapi for lokalisert brystkreft kan være kvalifisert, forutsatt at den ble gjennomført mer enn tre år før registrering, og at pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom).
7. Pasienter med synkron primær endometriecancer, eller en tidligere historie med primær endometriecancer, med mindre alle følgende betingelser er oppfylt: Stadium ikke større enn I-A; ikke mer enn overfladisk myometrial invasjon, uten vaskulær eller lymfatisk invasjon; ingen dårlig differensierte subtyper, inkludert papillær serøs, klarcellet eller andre FIGO grad 3 lesjoner.
8. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt
9. Eventuell tidligere behandling med PARP-hemmer, inkludert olaparib.
10. Hvile-EKG med QTc (korrigert QT-intervall) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom
11. Samtidig bruk av kjente potente CYP3A4 (Cytokrom P450 3A4)-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfinavir. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
12. Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2 forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
13. Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
14. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
15. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
16. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen, inkludert gastrektomi.
17. Ammende kvinner.
18. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).
19. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
20. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor Paclitaxel eller Carboplatin, eller noen av hjelpestoffene i disse midlene
21. Tidligere allogen benmargstransplantasjon, eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
22. Tidligere påmelding i denne studien
23. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
24. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler.
25. Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien.