Estudo Multicêntrico Aberto NUVOLA TRIAL (NUVOLA)

Critério de inclusão:

1. Câncer de ovário seroso ou endometrioide avançado de alto grau patologicamente confirmado, câncer de trompa de falópio ou câncer peritoneal primário;
2. Sexo feminino, idade mínima de 18 anos;
3. Mutação documentada na linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA2 e/ou somática que é prevista como deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/leva à perda de função);
4. Cânceres primários de ovário, peritoneal ou trompas de Falópio estádios III-IV da FIGO não adequados para cirurgia citorredutora primária (Critérios para Quimioterapia Neoadjuvante apesar da Cirurgia Primária: condições clínicas; escore de Fagotti > 10, carcinose do intestino delgado, retração mesentérica);
5. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1;
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1;
7. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior institucional da normalidade;
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 16 semanas;

9. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL e sem transfusões de sangue nos 28 dias anteriores à entrada/randomização (escolha o que for mais aplicável ao estudo)
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Sem características sugestivas de MDS/AML no esfregaço de sangue periférico
   4. Glóbulos brancos (WBC) > 3x109/L
   5. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   7. AST (Aspartato Aminotransferase)/ALT (Alanina aminotransferase) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   8. Depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.

   Depuração de creatinina estimada =[ (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)] /[creatinina sérica (mg/dL) x 72]; onde F=0,85 para mulheres

10. Nenhuma outra malignidade invasiva nos últimos 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ (pacientes com cânceres anteriores podem ser inscritos, desde que não tenham sido relatadas recorrências nos últimos 3 anos);
11. Consentimento Informado por Escrito;

12. Estado pós-menopausa definido como:

    Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás Menopausa induzida por quimioterapia com Intervalo >1 ano desde a última menstruação Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia) ou evidência de estado não fértil para mulheres em idade fértil: teste de gravidez negativo na urina ou no soro antes do teste Myriad BRCA durante a triagem parte 1, dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1;

13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados;
14. Para inclusão na genética exploratória opcional e na pesquisa opcional de biomarcadores, os pacientes devem fornecer consentimento informado para pesquisa genética e de biomarcadores

Critério de exclusão:

1. História de outra doença neoplásica (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ adequadamente tratado), a menos que em remissão por 5 anos ou mais

2. Outras doenças graves, como:

   Insuficiência cardíaca congestiva ou angina de peito; infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição; hipertensão arterial não controlada ou arritmias Transtorno psiquiátrico que impede o cumprimento do protocolo Convulsões não controladas Hepatite viral ativa; ou doença hepática crônica Infecção ativa Quaisquer outras condições médicas instáveis

3. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
4. Status BRCA não defeituoso ou mutações BRCA 1 e/ou BRCA2 que são consideradas não prejudiciais (por exemplo, "Variantes de significado clínico incerto" ou "Variante de significado desconhecido" ou "Variante, polimorfismo favorável" ou "polimorfismo benigno" etc.)
5. Pacientes com doença em estágio inicial (Estágio FIGO I, IIA, IIB ou IIC)
6. Pacientes que receberam quimioterapia ou radioterapia anteriormente para qualquer tumor abdominal ou pélvico, incluindo tratamento para diagnóstico prévio em estágio inicial de câncer de ovário, trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário. (Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado podem ser elegíveis, desde que tenham sido concluídos mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente).
7. Pacientes com câncer de endométrio primário sincrônico ou história pregressa de câncer de endométrio primário, a menos que todas as seguintes condições sejam atendidas: Estágio não superior a I-A; não mais que invasão miometrial superficial, sem invasão vascular ou linfática; sem subtipos pouco diferenciados, incluindo lesões serosas papilares, células claras ou outras lesões de Grau 3 da FIGO.
8. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental
9. Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP, incluindo olaparib.
10. ECG de repouso com QTc (intervalo QT corrigido) > 470 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo
11. Uso concomitante de inibidores potentes conhecidos do CYP3A4 (Citocromo P450 3A4), como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
12. Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2 causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
13. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA.
14. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
16. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo, incluindo gastrectomia.
17. Mulheres que amamentam.
18. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
20. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Paclitaxel ou Carboplatina, ou qualquer um dos excipientes desses agentes
21. Transplante alogênico de medula óssea anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
22. Inscrição anterior no presente estudo
23. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
24. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
25. Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo.