Даратумумаб при первичном антифосфолипидном синдроме (DARE-APS)

Критерии включения:

1. Взрослые от 18 до 65 лет включительно.

2. Завершение следующих прививок по крайней мере за 14 дней до визита 0:

   1. Серии вакцинации против COVID-19 в соответствии с текущими рекомендациями Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и
   2. Минимум одна доза вакцины против опоясывающего герпеса, и
   3. Текущая вакцина против сезонного гриппа, если таковая имеется.
3. История АФС в соответствии с обновленными классификационными критериями Саппоро 2006 года, включая по крайней мере один из следующих признаков в течение предшествующих 5 лет: а. Артериальный тромбоз, за ​​исключением транзиторной ишемической атаки, или b. Венозный тромбоз, за ​​исключением поверхностного тромбофлебита, или c. Заболеваемость беременных на основе обновленных критериев классификации APS в Саппоро 2006 г., или d. Микрососудистый АФС, по крайней мере, с одним из следующих признаков: i. Подтверждение нефропатии, связанной с аФЛ, при биопсии почек, или ii. Биопсия легкого или бронхоальвеолярный лаваж для подтверждения диффузного альвеолярного кровоизлияния (DAH), или iii. Документация биопсии кожи ливедоидной васкулопатии.
4. История тройного положительного АФЛ в течение предшествующих 5 лет и по крайней мере за 12 недель до зачисления, включая все перечисленное: a. уровень aCL IgG > верхней границы нормы (ВГН), и b. уровень aβ2GPI IgG > ВГН и c. Положительный ЛА-тест.

5. Подтверждение тройного положительного АФЛ при скрининге, включая все нижеперечисленное:

   1. уровень ACL IgG ≥ 40 GPL, и
   2. уровень aβ2GPI IgG ≥ 40 SGU, и
   3. Положительный ЛА-тест.
6. Желание и возможность пройти антикоагулянтную терапию варфарином или низкомолекулярным гепарином (НМГ), если в анамнезе имеется артериальный или венозный тромбоз.
7. Желание и возможность прекратить прямые пероральные антикоагулянты, включая ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, если это применимо.

Критерий исключения:

1. Неспособность или нежелание дать письменное информированное согласие
2. Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования

3. Системные аутоиммунные заболевания, кроме антифосфолипидного синдрома (АФС), включая, но не ограничиваясь:

   а. Системная красная волчанка (СКВ), соответствующая критериям классификации EULAR/ACR Американской коллегии ревматологов (ACR)

   б. Ревматоидный артрит, соответствующий критериям классификации ACR/EULAR

   в. Васкулит мелких, средних или крупных сосудов, отвечающий критериям классификации ACR

4. Классификация катастрофического АФС в течение предшествующих 90 дней
5. Острый артериальный или венозный тромбоз в течение предшествующих 30 дней

6. Применение следующих препаратов:

   1. Любое предшествующее лечение моноклональными антителами против CD38, включая даратумумаб или изатуксимаб.
   2. Введение вакцины Janssen COVID-19 в течение предшествующих 14 дней
   3. В течение предшествующих 30 дней:

   я. Кортикостероиды > 10 мг/день преднизолон или эквивалент ii. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) iii. Живые аттенуированные вакцины iv. Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) d. Азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, микофенолат натрия, лефлуономид или ингибиторы кальциневрина в течение предшествующих 90 дней e. Циклофосфамид в течение предшествующих 90 дней f. Иммуномодулирующие или иммунодепрессивные биологические препараты, включая белимумаб, в течение предшествующих 90 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше g. Исследовательские агенты в течение предшествующих 90 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что больше, за исключением вакцин и лекарств для профилактики и лечения COVID-19 согласно разрешению FDA на экстренное использование (EUA) h. Биологические агенты, истощающие В-клетки, включая ритуксимаб, с любым из следующего: i. Лечение в течение предшествующих 180 дней, или ii. Абсолютное количество CD19+ < нижняя граница нормы (LLN)

8. Плазмаферез в течение предшествующих 90 дней 9. Гемодиализ в течение предшествующих 90 дней 10. Обширное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 60 дней 11. Известная аллергия, гиперчувствительность или непереносимость бора, малитола, сорбита, кортикостероидов, моноклональных антител, включая даратумумаб, человеческие белки или их вспомогательные вещества 12. Аллергия или непереносимость ацикловира, валацикловира и фамцикловира 13. Активная или хроническая инфекция, включая следующие:

а. Активная бактериальная, вирусная, грибковая или оппортунистическая инфекция

б. Хроническая инфекция, требующая супрессивного лечения антибиотиками

в. Внутривенные антибиотики или госпитализация по поводу инфекции в течение предшествующих 30 дней

д. Доказательства текущей или предшествующей инфекции Mycobacterium tuberculosis

е. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

ф. Текущая или предшествующая инфекция вирусом гепатита В (HBV)

грамм. Текущая или предшествующая инфекция вирусом гепатита С (ВГС), за исключением адекватного лечения ВГС с устойчивым вирусологическим ответом >= 12 недель

час Положительный тест амплификации нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 (NAAT) в течение предшествующих 14 дней

я. Рецидивирующий опоясывающий герпес, офтальмический опоясывающий герпес, диссеминированный опоясывающий герпес или диссеминированный простой герпес в анамнезе

14. Следующие лабораторные отклонения:

1. Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм^3
2. Тромбоциты < 100 000/мм^3
3. Гемоглобин (Hgb) < 10 г/дл
4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) или щелочная фосфатаза более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
5. Общий билирубин > 2x ВГН, за исключением случаев врожденной билирубинемии, тогда прямой билирубин > 2x ВГН

6. рСКФ < 45 мл/мин/1,73 м^2

   15. Первичный иммунодефицит в анамнезе.

   16. Трансплантация паренхиматозных органов или гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.

   17. Сопутствующие заболевания, требующие терапии кортикостероидами, в том числе те, которые потребовали трех или более курсов системных кортикостероидов в течение 12 месяцев до визита 0.

   18. Любое из следующих состояний с форсированным исследовательским объемом за 1 секунду (ОФВ1) < 70% от прогноза в течение предшествующих 90 дней:

а. Астма

б. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

в. ДАХ

19. Легочная гипертензия

20. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гемоглобин A1c (HbA1c) >= 8,0%

21. Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением адекватно пролеченного или иссеченного неметастатического плоскоклеточного рака, базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.

22. Клинически значимое заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь:

1. Инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев или
2. Нестабильное или неконтролируемое заболевание или состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее, включая, но не ограничиваясь:

я. Нестабильная стенокардия или

II. Застойная сердечная недостаточность, класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или

III. Неконтролируемая сердечная аритмия

23. Текущее диагностированное психическое заболевание или текущее диагностированное или самосообщенное злоупотребление наркотиками или алкоголем, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику выполнять требования исследования.

24. Тяжелые, прогрессирующие или неконтролируемые почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, легочные, сердечные или неврологические заболевания.

25. Прошлые или текущие медицинские проблемы или результаты медицинского осмотра или лабораторных анализов, не перечисленные выше, которые, по мнению исследователя, могут представлять дополнительные риски от участия в исследовании, могут помешать способности участника соблюдать требования исследования. требованиям или может повлиять на качество или интерпретацию данных, полученных в ходе исследования.

26. Отсутствие доступа к периферическим венам.

27. Беременность или планирование беременности в течение 48 недель исследования.

28. Грудное вскармливание

29. Нежелание использовать приемлемые с медицинской точки зрения непротромботические средства контрацепции при репродуктивном потенциале и сексуальной активности, которая может привести к беременности.