Daratumumabe na Síndrome Antifosfolípide Primária (DARE-APS)

Critério de inclusão:

1. Adultos de 18 a 65 anos, inclusive.

2. A conclusão das seguintes vacinas pelo menos 14 dias antes da Visita 0:

   1. Série de vacinação COVID-19 de acordo com as recomendações atuais do Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), e
   2. Pelo menos uma dose da série de vacinação contra herpes zoster e
   3. Vacina contra influenza sazonal atual, se disponível.
3. Histórico de SAF de acordo com os critérios de classificação atualizados de Sapporo de 2006, incluindo pelo menos um dos seguintes nos últimos 5 anos: a. Trombose arterial, exceto ataque isquêmico transitório, ou b. Trombose venosa, exceto tromboflebite superficial, ou c. Morbidade da gravidez, com base nos critérios de classificação Sapporo APS atualizados de 2006, ou d. SAF microvascular, com pelo menos um dos seguintes: i. Documentação de biópsia renal de nefropatia associada a aPL, ou ii. Biópsia pulmonar ou documentação de lavagem broncoalveolar de hemorragia alveolar difusa (HAD), ou iii. Documentação de biópsia de pele de vasculopatia livedoide.
4. História de aPL triplo positivo nos últimos 5 anos e pelo menos 12 semanas antes da inscrição, incluindo todos os seguintes: a. nível de aCL IgG > limite superior do normal (LSN) e b. nível de aβ2GPI IgG > LSN, e c. Teste LA positivo.

5. Confirmação de aPL triplo positivo na triagem, incluindo todos os itens a seguir:

   1. nível aCL IgG ≥ 40 GPL, e
   2. nível de aβ2GPI IgG ≥ 40 SGU, e
   3. Teste LA positivo.
6. Disposto e capaz de se submeter à anticoagulação com varfarina ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), se houver história de trombose arterial ou venosa.
7. Disposto e capaz de descontinuar anticoagulantes orais diretos, incluindo inibidores do fator Xa e inibidores diretos da trombina, se aplicável.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade ou falta de vontade de dar consentimento informado por escrito
2. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir o protocolo do estudo

3. Doenças autoimunes sistêmicas além da Síndrome Antifosfolipídica (APS), incluindo, mas não se limitando a:

   uma. Lúpus eritematoso sistêmico (LES) preenchendo os critérios de classificação do EULAR/ACR do American College of Rheumatology (ACR)

   b. Artrite reumatoide preenchendo os critérios de classificação ACR/EULAR

   c. Vasculite de pequenos, médios ou grandes vasos preenchendo os critérios de classificação do ACR

4. Classificação APS catastrófica nos últimos 90 dias
5. Trombose arterial ou venosa aguda nos últimos 30 dias

6. Uso dos seguintes medicamentos:

   1. Qualquer tratamento anterior com anticorpos monoclonais direcionados ao CD38, incluindo daratumumabe ou isatuximabe
   2. Administração da vacina Janssen COVID-19 nos 14 dias anteriores
   3. O seguinte nos 30 dias anteriores:

   eu. Corticosteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente ii. Anticoagulantes orais diretos (DOACs) iii. Vacinas vivas atenuadas iv. Imunoglobulina Intravenosa (IVIG) d. Azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, micofenolato sódico, lefluonamida ou inibidores de calcineurina nos últimos 90 dias e. Ciclofosfamida nos últimos 90 dias f. Agentes biológicos imunomoduladores ou imunossupressores, incluindo belimumabe, nos últimos 90 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior g. Agentes experimentais nos últimos 90 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior, exceto para vacinas e medicamentos para prevenção e tratamento de COVID-19 de acordo com a Autorização de Uso de Emergência do FDA (EUA) h. Agentes biológicos de depleção de células B, incluindo rituximabe com qualquer um dos seguintes: i. Tratamento nos últimos 180 dias, ou ii. CD19+ contagem absoluta < Limite Inferior do Normal (LLN)

8. Troca de plasma nos últimos 90 dias 9. Hemodiálise nos últimos 90 dias 10. Grande procedimento cirúrgico nos últimos 60 dias 11. Alergia conhecida, hipersensibilidade ou intolerância ao boro, malitol, sorbitol, corticosteróides, anticorpos monoclonais incluindo daratumumabe, proteínas humanas ou seus excipientes 12. Alergia ou intolerância ao aciclovir, valaciclovir e famciclovir 13. Infecção ativa ou crônica, incluindo o seguinte:

uma. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou oportunista ativa

b. Infecção crônica que requer tratamento antibiótico supressivo

c. Antibióticos intravenosos ou hospitalização por infecção nos últimos 30 dias

d. Evidência de infecção atual ou anterior por Mycobacterium tuberculosis

e. Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

f. Infecção atual ou prévia pelo vírus da hepatite B (HBV)

g. Infecção atual ou anterior pelo vírus da hepatite C (HCV), exceto VHC adequadamente tratado com resposta virológica sustentada >= 12 semanas

h. Teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT) positivo para SARS-CoV-2 nos últimos 14 dias

eu. História de herpes zoster recorrente, herpes zoster oftalmológico, herpes zoster disseminado ou herpes simples disseminado

14. As seguintes anormalidades laboratoriais:

1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1500/mm^3
2. Plaquetas < 100.000/mm^3
3. Hemoglobina (Hgb) < 10 g/dL
4. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou fosfatase alcalina > 2x o limite superior do normal (LSN)
5. Bilirrubina total > 2x LSN, exceto no caso de bilirrubinemia congênita, então bilirrubina direta > 2x LSN

6. eGFR < 45 ml/min/1,73 m^2

   15. Histórico de imunodeficiência primária

   16. Histórico de transplante de órgãos sólidos ou células-tronco hematopoiéticas

   17. Comorbidades que requerem terapia com corticosteroides, incluindo aquelas que exigiram três ou mais cursos de corticosteroides sistêmicos nos 12 meses anteriores à Visita 0

   18. Qualquer uma das seguintes condições com volume exploratório forçado em 1 segundo (FEV1) < 70% previsto nos 90 dias anteriores:

uma. Asma

b. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

c. DAH

19. Hipertensão pulmonar

20. Diabetes mellitus mal controlado, definido como hemoglobina A1c (HbA1c) >= 8,0%

21. Malignidade concomitante ou história de malignidade, exceto carcinoma espinocelular não metastático adequadamente tratado ou excisado, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma cervical in situ

22. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

1. Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou
2. Doença ou condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca, incluindo, entre outros:

eu. Angina instável ou

ii. Insuficiência cardíaca congestiva, New York Heart Association Classe II-IV, ou

iii. Arritmia cardíaca não controlada

23. Doença mental diagnosticada atualmente ou abuso de drogas ou álcool diagnosticado ou autorrelatado que, na opinião do investigador, interferiria na capacidade do participante de cumprir os requisitos do estudo

24. Doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, pulmonar, cardíaca ou neurológica grave, progressiva ou descontrolada

25. Problemas médicos passados ​​ou atuais ou achados de exame físico ou testes laboratoriais que não estão listados acima, que, na opinião do investigador, podem representar riscos adicionais da participação no estudo, podem interferir na capacidade do participante de cumprir o estudo requisitos, ou pode afetar a qualidade ou interpretação dos dados obtidos do estudo

26. Falta de acesso venoso periférico

27. Gravidez ou planejamento de gravidez durante as 48 semanas de duração do estudo

28. Amamentação

29. Relutância em usar anticoncepcionais não protrombóticos medicamente aceitáveis ​​se houver potencial reprodutivo e envolvimento em atividade sexual que possa levar à gravidez