KN046 Плюс регорафениб или апатиниб при раке пищеварительной системы MSI-H, резистентном к блокаде PD-1/PD-L1

Критерии включения:

Я01. Субъекты способны понять форму информированного согласия, добровольно участвовать и подписать форму информированного согласия.

И02. На день подписания формы информированного согласия субъектам исполнилось 18 лет и старше, без каких-либо гендерных ограничений.

И03. Гистологически подтвержденный рак пищеварительной системы. И04. Согласно критериям RECIST 1.1, на исходном уровне должно быть хотя бы одно измеримое или поддающееся оценке поражение. Если у субъекта имеется только одно измеримое или поддающееся оценке поражение на исходном уровне, это поражение не должно подвергаться лучевой терапии ранее или должны быть доказательства значительного прогрессирования после завершения лучевой терапии.

И05. Состояние производительности ECOG 0 или 1. I06. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев. И07. Доступны архивные образцы опухолевой ткани или свежеполученные образцы опухолевой ткани.

И08. Женщины детородного возраста или мужчины с партнерами детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективную контрацепцию в течение 7 дней до первой дозы и до 120 дней после последней дозы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы.

И09. Субъекты имеют возможность и желание соблюдать протокол посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием.

Я10. В течение первых 7 дней после первоначального приема у субъектов должна быть хорошая функция органов:

HGB ≥ 80 г/л, NEU ≥ 1,0*10^9/л, PLT ≥ 75*10^9/л, Cr≤1,5×ULN или CrCl≥50 мл/мин (метод Кокрофта-Голта), TBiL ≤ 1,5×ULN, АЛТ и АСТ ≤3 ×ВГН; для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН, белок мочи <2+; если белок мочи ≥ 2+, количество белка в моче за 24 часа <2 г; МНО, АЧТВ, ПВ ≤ 1,5 ×ВГН I11. Рак dMMR/MSI-H, устойчивый к блокаде PD1/PDL1. Статус MSI должен быть подтвержден ПЦР или NGS. Если статус MSI по данным ПЦР и NGS не был постоянным или для ПЦР или NGS-тестирования было недостаточно тканей, то вопрос о включении этого пациента должен решаться исследователями.

Критерий исключения:

Е01. Субъекты с нелеченными активными метастазами в головной мозг или менингеальные метастазы; если метастазы в головной мозг субъекта подвергались лечению и метастазы стабильны (визуализация головного мозга по крайней мере за 4 недели до введения первой дозы показывает стабильные поражения, и нет никаких признаков новых неврологических симптомов или неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), то включение в исследование прекращается. допустимый.

Е02. Субъекты с перфорацией или свищом желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы. Если перфорация или свищ были вылечены путем резекции или пластики и, по мнению исследователя, болезнь вылечилась или улучшилась, то включение в исследование допускается.

Е03. Субъекты, которые прошли любое другое интервенционное клиническое исследование или любое другое противоопухолевое лечение в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения до приема первой дозы (в зависимости от того, что короче). Разрешается паллиативная лучевая терапия метастазов в кости для облегчения симптомов.

Е04. Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы (например, обширное хирургическое вмешательство на брюшной полости или тораке; за исключением дренирования, диагностической пункции или замены доступа к периферическим сосудам).

Е05. Субъекты, которым требуется системный прием кортикостероидов (≥10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или иммуносупрессивная терапия в течение непрерывного 7-дневного периода в течение 14 дней до приема первой дозы. Разрешены ингаляционные или местно применяемые стероиды, а также физиологические заместительные дозы стероидов при надпочечниковой недостаточности. Разрешены кратковременные (менее 7 дней) кортикостероиды для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или лечения неаутоиммунных заболеваний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной воздействием аллергенов).

Е06. Субъекты, получившие живые вакцины (включая аттенуированные живые вакцины) в течение 28 дней до первой дозы.

Е07. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или неинфекционной пневмонией в анамнезе, требующие перорального или внутривенного лечения кортикостероидами.

Е08. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующие системного лечения в течение 2 лет до начала исследования, или лица, которые считаются подверженными риску рецидива или планового лечения аутоиммунных заболеваний по мнению исследователя. Исключения включают а) заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема); б) гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требующий стабильных доз заместительной гормональной терапии; в) сахарный диабет 1 типа, требующий стабильных доз заместительной инсулинотерапии; г) детская астма полностью разрешилась без необходимости вмешательства во взрослом возрасте; д) исследователь считает, что заболевание не рецидивирует без внешних провоцирующих факторов.

Е09. Субъекты с другими злокачественными опухолями в анамнезе в течение 5 лет, за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака, неинвазивного рака мочевого пузыря, локализованного рака предстательной железы низкого риска (определяемого как стадия ≤T2a, показатель Глисона ≤6 и простата - специфический антиген (ПСА) ≤10 нг/мл (при измерении) у пациентов, прошедших радикальное лечение и не имеющих биохимического рецидива простатспецифического антигена (ПСА)), карциномы шейки матки/молочной железы in situ или синдрома Линча.

Е10. Субъекты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, помимо прочего: а) активную инфекцию HBV или HCV; б) субъекты, которые в ходе скрининга оказались положительными на HBsAg и/или антитела к ВГС, должны пройти тестирование на ДНК ВГВ и/или РНК ВГС. В исследование могут быть включены только субъекты с ДНК ВГВ <500 МЕ/мл (или <2000 копий/мл) и/или отрицательными по РНК ВГС; Мониторинг ДНК HBV будет осуществляться по усмотрению исследователя в зависимости от состояния субъекта во время исследования; в) известная ВИЧ-инфекция или СПИД в анамнезе; г) активный туберкулез; д) активное инфицирование или системный прием противоинфекционных препаратов в течение более 1 недели в течение 28 дней до приема первой дозы; лихорадка неизвестной причины в течение 2 недель до приема первой дозы; е) неконтролируемая артериальная гипертензия (кровяное давление в покое ≥160/100 мм рт.ст.), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (II-IV по NYHA), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, наличие удлинения интервала QTc или риска аритмии (исходный уровень QTc > 470 мс <коррекция по методу Фридериции>, трудно корригируемая гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений в покое >100 ударов в минуту или тяжелый порок клапана сердца); ж) активное кровотечение, которое невозможно остановить после медикаментозного лечения.

Е11. Токсичность от предыдущего противоопухолевого лечения не восстановилась до степени ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня, за исключением алопеции, пигментации кожи (допускается на любом уровне) и побочных реакций, связанных с иммунной системой, требующих физиологической замены (например, гипотиреоза, гипопитуитаризм, сахарный диабет 1 типа).

Е12. История аллогенной трансплантации костного мозга или органов. Е13. Аллергические реакции, реакции гиперчувствительности или непереносимость препаратов антител в анамнезе (например, тяжелые аллергические реакции, иммуноопосредованная гепатотоксичность, иммуноопосредованная тромбоцитопения или анемия).

Е14. Беременные и/или кормящие женщины. Е15. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение режима лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, умеренный или крупный плевральный/асцитный/перикардиальный выпот, некорректируемый плевральный/асцитный/перикардиальный выпот, кишечную непроходимость или подострую кишечную непроходимость. , психические расстройства и т.д.

Е16. Предыдущее лечение любыми ингибиторами иммунных контрольных точек в сочетании с ингибитором тирозинкиназы против VEGF, включая, помимо прочего, регорафениб, апатиниб, сульфатиниб и анлктиниб.