KN046 Plus Regorafenib eller Apatinib i MSI-H fordøjelsessystemkræft resistent over for PD-1/PD-L1 blokade

Inklusionskriterier:

I01. Forsøgspersoner er i stand til at forstå den informerede samtykkeformular, deltage frivilligt og underskrive den informerede samtykkeformular.

I02. Forsøgspersoner er ≥18 år gamle på dagen for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring, uden kønsbegrænsninger.

I03. Histologisk bekræftet kræft i fordøjelsessystemet. I04. I henhold til RECIST 1.1-kriterierne skal der være mindst én målbar eller evaluerbar læsion ved baseline. Hvis forsøgspersonen kun har én målbar eller evaluerbar læsion ved baseline, må læsionen ikke have været udsat for strålebehandling tidligere, eller der skal være tegn på signifikant progression efter afslutning af strålebehandlingsbehandlingen.

I05. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1. I06. Forventet overlevelse ≥3 måneder. I07. Arkiverede tumorvævsprøver eller frisk opnåede tumorvævsprøver er tilgængelige.

I08. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder eller mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder accepterer at bruge højeffektiv prævention fra 7 dage før den første dosis til 120 dage efter den sidste dosis. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis.

I09. Forsøgspersonerne har evnen og viljen til at overholde undersøgelsesprotokollens besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer.

I10. Inden for de første 7 dage efter indledende dosering skal forsøgspersoner have god organfunktion:

HGB ≥ 80g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN eller CrCl≥50mL/min (Cockcroft-Gault-metoden), TBiL ≤, 1,5×ULN ALT og AST ≤3 ×ULN; for patienter med levermetastaser ALAT og ASAT ≤5 ×ULN, urinprotein <2+;, hvis urinprotein ≥ 2+, 24 timers urinproteinmængde <2g; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × ULN I11. dMMR/MSI-H cancere resistente over for PD1/PDL1 blokade. MSI-status skal bekræftes af PCR eller NGS. Hvis MSI-status ved PCR og NGS ikke var konsistente, eller der ikke var nok væv tilgængeligt til PCR- eller NGS-testning, bør undersøgerne afgøre, om denne patient skal indskrives.

Ekskluderingskriterier:

E01. Personer med ubehandlede aktive hjernemetastaser eller meningeale metastaser; hvis forsøgspersonens hjernemetastaser er blevet behandlet, og metastaserne er stabile (hjernebilleddannelse mindst 4 uger før den første dosis viser stabile læsioner, og der ikke er tegn på nye neurologiske symptomer, eller de neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), så er indskrivningen tilladt.

E02. Personer med en historie med gastrointestinal perforation eller fistel inden for 6 måneder før den første dosis. Hvis perforationen eller fistelen er blevet behandlet med resektion eller reparation, og sygdommen vurderes at være genoprettet eller forbedret af investigator, er indskrivning tilladt.

E03. Forsøgspersoner, der har modtaget ethvert andet interventionelt klinisk forsøg eller anden antitumorbehandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider før den første dosis (afhængig af hvilken der er kortest). Palliativ strålebehandling af knoglemetastaser for at lindre symptomer er tilladt.

E04. Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage før den første dosis (f.eks. større abdominal- eller thoraxoperationer, undtagen dræning, diagnostisk punktering eller udskiftning af perifer vaskulær adgang).

E05. Personer, der har behov for systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller immunsuppressiv behandling i en sammenhængende 7-dages periode inden for 14 dage før den første dosis. Inhalerede eller lokalt påførte steroider og fysiologiske erstatningsdoser af steroider på grund af binyrebarkinsufficiens er tilladt. Kortvarige (≤7 dage) kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af eksponering for allergener) er tilladt.

E06. Forsøgspersoner, der har modtaget levende vacciner (inklusive svækkede levende vacciner) inden for 28 dage før den første dosis.

E07. Personer med interstitiel lungesygdom eller en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der kræver oral eller intravenøs kortikosteroidbehandling.

E08. Forsøgspersoner med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før starten af ​​undersøgelsen, eller personer, der anses for at have en risiko for tilbagefald eller planlagt behandling for autoimmune sygdomme, som vurderet af investigator. Udelukkelser omfatter a) hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, alopeci, psoriasis eller eksem); b) hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis, som kræver stabile doser af hormonsubstitutionsterapi; c) type 1-diabetes, der kræver stabile doser af insulinerstatningsterapi; d) astma hos børn løst fuldt ud uden behov for intervention i voksenalderen; e) investigator vurderer, at sygdommen ikke vil vende tilbage uden eksterne udløsende faktorer.

E09. Forsøgspersoner med en anamnese med andre maligne tumorer inden for 5 år, ekskl. helbredt hudpladecellecarcinom, basalcellecarcinom, non-invasiv blærecarcinom, lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og prostata- specifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml (hvis målt) hos patienter, der har gennemgået kurativ behandling og ikke har biokemisk tilbagefald af prostataspecifikt antigen (PSA), in situ cervikal/brystcarcinom eller Lynch-syndrom.

E10. Personer med ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til: a) aktiv HBV eller HCV-infektion; b) forsøgspersoner, der er HBsAg-positive og/eller HCV-antistofpositive under screening, skal gennemgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testning. Kun forsøgspersoner med HBV-DNA ≤500 IE/ml (eller ≤2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan tilmeldes; HBV DNA-monitorering vil være efter investigatorens skøn baseret på forsøgspersonens tilstand under forsøget; c) kendt HIV-infektion eller AIDS-historie; d) aktiv tuberkulose; e) aktiv infektion eller systemisk brug af anti-infektionsmedicin i mere end 1 uge inden for 28 dage før den første dosis; feber af ukendt årsag inden for 2 uger før den første dosis; f) ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk ≥160/100 mmHg), symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA II-IV), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller tilstedeværelsen af ​​QTc-forlængelse eller risiko for arytmi (baseline QTc > 470 msek <Fridericia-metodekorrektion>, hypokaliæmi, der er svær at korrigere, lang QT-syndrom, atrieflimren med hvilepuls >100 slag/min eller alvorlig hjerteklapsygdom); g) aktiv blødning, der ikke kan kontrolleres efter medicinsk behandling.

E11. Toksicitet fra tidligere antitumorbehandlinger er ikke nået til Grad ≤2 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline, bortset fra alopeci, hudpigmentering (tilladt på ethvert niveau) og immunrelaterede bivirkninger, der kræver fysiologisk udskiftning (f.eks. hypothyroidisme, hypopituitarisme, type 1-diabetes).

E12. Anamnese med allogen knoglemarv eller organtransplantation. E13. Tidligere allergiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner eller intolerance over for antistoflægemidler (fx alvorlige allergiske reaktioner, immunmedieret hepatotoksicitet, immunmedieret trombocytopeni eller anæmi).

E14. Drægtige og/eller ammende hunner. E15. Andre tilstande, der efter investigators mening kan påvirke sikkerheden eller compliance af undersøgelsens lægemiddelbehandling, herunder, men ikke begrænset til, moderat til stor pleura/ascites/pericardial effusion, ukorrigerbar pleural/ascites/pericardial effusion, intestinal obstruktion eller subakut intestinal obstruktion , psykiatriske lidelser mv.

E16. Tidligere behandling med eventuelle immuncheckpoint-hæmmere i kombination med anti-VEGF-tyrosinkinasehæmmere, inklusive men ikke begrænset til Regorafenib, Apatinib, Sulfatinib og Anlctinib.