KN046 Plus Regorafenib ou Apatinib dans les cancers du système digestif MSI-H résistants au blocage PD-1/PD-L1

Critère d'intégration:

I01. Les sujets sont capables de comprendre le formulaire de consentement éclairé, de participer volontairement et de signer le formulaire de consentement éclairé.

I02. Les sujets ont ≥ 18 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé, sans restriction de sexe.

I03. Cancers du système digestif confirmés histologiquement. I04. Selon les critères RECIST 1.1, il doit y avoir au moins une lésion mesurable ou évaluable au départ. Si le sujet n'a qu'une seule lésion mesurable ou évaluable au départ, la lésion ne doit pas avoir été exposée à une radiothérapie auparavant, ou il doit y avoir des preuves d'une progression significative après la fin du traitement de radiothérapie.

I05. Statut de performance ECOG de 0 ou 1. I06. Survie attendue ≥ 3 mois. I07. Des échantillons de tissus tumoraux archivés ou des échantillons de tissus tumoraux fraîchement obtenus sont disponibles.

I08. Les femmes en âge de procréer ou les hommes avec des partenaires en âge de procréer acceptent d'utiliser une contraception hautement efficace de 7 jours avant la première dose jusqu'à 120 jours après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.

I09. Les sujets ont la capacité et la volonté de se conformer aux visites du protocole d'étude, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures liées à l'étude.

I10. Au cours des 7 premiers jours suivant l’administration initiale, les sujets doivent avoir un bon fonctionnement de leurs organes :

HGB ≥ 80 g/L, NEU ≥ 1,0*10^9/L, PLT ≥ 75*10^9/L, Cr≤1,5×ULN ou CrCl≥50 mL/min (méthode Cockcroft-Gault), TBiL ≤ 1,5×ULN, ALT et AST ≤3 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques ALT et AST ≤5 × LSN, protéines urinaires <2+ ;, si protéines urinaires ≥ 2+, quantité de protéines urinaires sur 24 heures <2 g ; INR, APTT, PT ≤ 1,5 × LSN I11. Cancers dMMR/MSI-H résistants au blocage PD1/PDL1. Le statut MSI doit être confirmé par PCR ou NGS. Si le statut MSI par PCR et NGS n'était pas cohérent, ou si suffisamment de tissus n'étaient pas disponibles pour les tests PCR ou NGS, l'opportunité d'inscrire ce patient doit être déterminée par les enquêteurs.

Critère d'exclusion:

E01. Sujets présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases méningées non traitées ; si les métastases cérébrales du sujet ont été traitées et que les métastases sont stables (l'imagerie cérébrale au moins 4 semaines avant la première dose montre des lésions stables et il n'y a aucune preuve de nouveaux symptômes neurologiques ou les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), alors l'inscription est autorisé.

E02. Sujets ayant des antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistule dans les 6 mois précédant la première dose. Si la perforation ou la fistule a été traitée par résection ou réparation et que la maladie est jugée guérie ou améliorée par l'investigateur, alors l'inscription est autorisée.

E03. Sujets ayant reçu un autre essai clinique interventionnel ou tout autre traitement antitumoral dans les 28 jours ou 5 demi-vies avant la première dose (selon la période la plus courte). La radiothérapie palliative des métastases osseuses pour soulager les symptômes est autorisée.

E04. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose (par exemple, chirurgie abdominale ou thoracique majeure ; à l'exclusion du drainage, de la ponction diagnostique ou du remplacement de l'accès vasculaire périphérique).

E05. Sujets nécessitant des corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur pendant une période continue de 7 jours dans les 14 jours précédant la première dose. Les stéroïdes inhalés ou appliqués localement et les doses de remplacement physiologiques de stéroïdes dues à une insuffisance surrénalienne sont autorisés. Les corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) pour la prophylaxie (par exemple, allergie aux produits de contraste) ou le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité retardée causée par l'exposition à des allergènes) sont autorisés.

E06. Sujets ayant reçu des vaccins vivants (y compris les vaccins vivants atténués) dans les 28 jours précédant la première dose.

E07. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou ayant des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement corticostéroïde oral ou intraveineux.

E08. Sujets atteints de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début de l'étude ou ceux considérés à risque de récidive ou de traitement prévu pour les maladies auto-immunes, selon le jugement de l'investigateur. Les exclusions comprennent a) les maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, alopécie, psoriasis ou eczéma) ; b) hypothyroïdie causée par une thyroïdite auto-immune, nécessitant des doses stables d'hormonothérapie substitutive ; c) diabète de type 1 nécessitant des doses stables d'insulinothérapie substitutive ; d) l'asthme infantile est entièrement résolu sans nécessiter d'intervention à l'âge adulte ; e) l'investigateur juge que la maladie ne rechutera pas sans facteurs déclenchants externes.

E09. Sujets ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans, à l'exclusion du carcinome épidermoïde cutané guéri, du carcinome basocellulaire, du carcinome de la vessie non invasif, du cancer localisé de la prostate à faible risque (défini comme un stade ≤T2a, un score de Gleason ≤6 et un cancer de la prostate). antigène spécifique (PSA) ≤ 10 ng/mL (si mesuré) chez les patients ayant suivi un traitement curatif et n'ayant pas de récidive biochimique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA)), de carcinome cervical/sein in situ ou de syndrome de Lynch.

E10. Sujets présentant des comorbidités incontrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : a) infection active par le VHB ou le VHC ; b) les sujets qui sont positifs pour l'AgHBs et/ou les anticorps anti-VHC lors du dépistage doivent subir un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC. Seuls les sujets avec un ADN du VHB ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2 000 copies/mL) et/ou un ARN du VHC négatif peuvent être inscrits ; La surveillance de l'ADN du VHB sera à la discrétion de l'enquêteur en fonction de l'état du sujet pendant l'essai ; c) infection par le VIH ou antécédents connus de SIDA ; d) tuberculose active ; e) infection active ou utilisation systémique de médicaments anti-infectieux pendant plus d'une semaine dans les 28 jours précédant la première dose ; fièvre de cause inconnue dans les 2 semaines précédant la première dose ; f) hypertension non contrôlée (pression artérielle au repos ≥ 160/100 mmHg), insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA II-IV), angine instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou présence d'un allongement de l'intervalle QTc ou d'un risque d'arythmie (QTc de base > 470 ms <correction par méthode Fridericia>, hypokaliémie difficile à corriger, syndrome du QT long, fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque au repos > 100 bpm ou cardiopathie valvulaire sévère) ; g) saignement actif qui ne peut être contrôlé après un traitement médical.

E11. La toxicité des traitements antitumoraux antérieurs n'est pas revenue au grade ≤ 2 (NCI-CTCAE v5.0) ou à la valeur initiale, à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation cutanée (autorisée à tout niveau) et des effets indésirables d'origine immunitaire nécessitant un remplacement physiologique (par exemple, hypothyroïdie, hypopituitarisme, diabète de type 1).

E12. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe. E13. Antécédents de réactions allergiques, de réactions d'hypersensibilité ou d'intolérance aux anticorps (par exemple, réactions allergiques graves, hépatotoxicité à médiation immunitaire, thrombocytopénie à médiation immunitaire ou anémie).

E14. Femelles gestantes et/ou allaitantes. E15. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter la sécurité ou l'observance du traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, un épanchement pleural/ascite/péricardique modéré à important, un épanchement pleural/ascite/péricardique non corrigible, une obstruction intestinale ou une obstruction intestinale subaiguë. , troubles psychiatriques, etc.

E16. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire en association avec un inhibiteur de la tyrosine kinase anti-VEGF, y compris, mais sans s'y limiter, le régorafénib, l'apatinib, le sulfatinib et l'anlctinib.