MR, hjärtinfarkt och hjärtsvikt (KoMPiS)

Introduktion. Hjärt- och kärlsjukdomar står för 30 % av den globala dödligheten, vilket står för cirka 15 miljoner dödsfall per år. Förbättring av medicinska behandlingsstrategier under de senaste decennierna har lett till en enorm minskning av dödligheten i samband med akut hjärtinfarkt (AMI). Sedan 1960-talet har korttidsdödligheten (30 dagar) minskat från cirka 30 % till den nuvarande dödligheten på 6,5 %. Framgången med modern behandling av AMI har dock lett till att ett ökande antal patienter överlever AMI, vilket skapar en växande grupp av högriskpatienter som behöver ytterligare behandling och vård. Utvecklingen av hjärtsvikt och risken för återkommande ischemi och reinfarkt är de två största hoten mot denna population. För att ytterligare förbättra behandlingen och resultaten i denna högriskpopulation är tidig riskstratifiering baserad på en grundlig förståelse av de verksamma mekanismerna bakom övergången från akut infarkt till hjärtsvikt nödvändig.

AMI, reperfusion och mikrovaskulär obstruktion. Reperfusionsterapi har varit en av de stora framgångarna i behandlingen av AMI, och det finns många studier som stödjer idén om att öppna tilltäppta kranskärl, särskilt i samband med en AMI. Men även i närvaro av en patenterad infarktrelaterad artär kan det fortfarande finnas otillräcklig reperfusion på vävnadsnivå. Detta fenomen, känt som no-reflow, kan utesluta optimal reperfusion på grund av mikrovaskulär obstruktion. Det uppskattas att mikrovaskulär obstruktion förekommer hos 30-40 % av alla revaskulariserade patienter trots en öppen artär; de exakta bakomliggande patofysiologiska mekanismerna är delvis okända. Mikrovaskulär obstruktion kan möjligen bero på sekvestrering av neutrofiler i mikrovaskulaturen som därefter leder till mikrovaskulär ocklusion av erytrocyter, leukocyter och cellrester. Det är fortfarande oklart om stimulansen för utvecklingen av mikrovaskulär obstruktion uteslutande har sitt ursprung under kranskärlsocklusion eller om reperfusion spelar en aktiv roll i utvecklingen av fenomenet.

Mikrovaskulär obstruktion och hjärtsvikt. Förekomsten av mikrovaskulär obstruktion efter AMI förutsäger ogynnsam postinfarktprognos och utveckling av vänsterkammardysfunktion och vänsterkammarremodellering. Vänsterkammarombyggnad är associerad med utveckling av hjärtsvikt och är direkt relaterad till omfattningen av mikrovaskulär obstruktion tidigt efter experimentell och klinisk AMI1, såväl som 6 månader efter den akuta händelsen. Mekanismerna genom vilka mikrovaskulär obstruktion inducerar ventrikulär ombyggnad är fortfarande okända. Möjligheterna inkluderar förstärkning av väggförtunning och infarktexpansion tidigt efter infarkt, såväl som potentiell försämring av infarktläkning, givet sambandet mellan närvaro av mikrovaskulär obstruktion och större transmural ärrbildning 6 månader efter AMI.

Bedömning av mikrovaskulär obstruktion. Tills nyligen kunde mikrovaskulär obstruktion endast bedömas med metoder som radioaktiva mikrosfärer och andra histopatologiska tekniker, som endast kunde utföras vid den terminala fasen av en experimentell studie, och inte kliniskt. Emellertid har de senaste framstegen inom området icke-invasiv hjärtavbildning möjliggjort seriell bedömning av detta fenomen genom hjärtmagnetisk resonanstomografi (CMR), och därigenom underlättat en mycket större förståelse av dess patofysiologiska och prognostiska betydelse.

Bedömning av vänsterkammarombyggnad med CMR. De patologiska förändringarna som är förknippade med utvecklingen av hjärtsvikt inkluderar förändringar i geometri och funktion, myocyter och extracellulär matris. Bedömning av vänsterkammarremodellering inkluderar uppskattning av vänsterkammarstorlek och form, vänsterkammarmassa och en funktionsbedömning inklusive en uppskattning av ejektionsfraktion.

Biokemiska markörer för ärrbildning, inflammation och LV-dysfunktion. Prognos efter hjärtinfarkt är relaterad både till omfattningen av myokardcellsförlust och kvaliteten och kvantiteten av reparation av det infarkterade myokardiet. Ödet för fibrös vävnad efter akut hjärtinfarkt, inklusive regression, persistens eller progression av fibros är viktigt för förståelsen av de underliggande mekanismerna bakom den progressiva karaktären av LV-remodellering efter AMI. Icke-invasiv bedömning av fibrös vävnadsbildning kan åstadkommas genom att mäta serummarkörer för kollagenomsättning.

Efter AMI uppträder fibrillärt kollagen både i infarktärret och på avstånd från platsen för hjärtinfarkten, inklusive livsduglig vävnad i de infarkterade och icke-infarktade ventriklarna. Hos råttor ökas prokollagen-mRNA för kollagenerna typ I och III i den högra ventrikeln från dag 2 och framåt efter en transmural vänster ventrikulär MI. Den ökade kollagenomsättningen kan pågå i flera månader eller till och med år.

Aminoterminal propeptid av typ I-prokollagen (PINP) och aminoterminal propeptid av typ III-prokollagen (PIIINP) frigörs under kollagenbiosyntes och de kan användas som markörer för denna process. PIIINP speglar omsättningen av mjukvävnadskollagen och är förhöjd efter AMI och når en platå efter fyra dagar med den största ökningen av patienter med stora infarkter och akut reducerad LV-funktion. Ökat serum PIIINP uppmätt i den subakuta fasen av hjärtinfarkt är associerad med ihållande deprimerad LV ejektionsfraktion, dilatation och restriktiv diastolisk fyllning. Att den infarktrelaterade artären är öppen minskar PIIINP-svaret och ärrbildningen.

Rollen för typ I-kollagen efter AMI är mindre tydlig. Det har föreslagits att det finns en sen ökning av syntesen av typ I-kollagen efter hjärtinfarkt, men detta återstår att visa. Bland patienter med hjärtsvikt av blandad etiologi (ischemisk och icke-ischemisk) är ökade nivåer av CIPT, PINP och PIIINP associerade med en ökad risk för dödsfall.

Moduleringen av kollagenavlagring och ärrbildning åstadkoms genom ett intrikat samspel mellan neurohormoner (t.ex. aldosteron, angiotensin I och II, bradykininer, katekolaminer och natriuretiska peptider) och det inflammatoriska systemet. Förhållandet mellan CMR, kollagenmarkörer och neurohormoner är inte känt i denna miljö.

Studiemål. Att karakterisera sjukdomsprogression och att belysa de operativa patofysiologiska mekanismerna hos patienter med tecken på mikrovaskulär obstruktion på kontrastförstärkt CMR efter akut AMI.

Studieplan. Detta är en observationsstudie med ett enda centrum, utformad för att bedöma skillnader mellan patienter med och utan CMR-bevis för mikrovaskulär obstruktion. För att säkerställa en homogen grupp av patienter kommer endast framgångsrikt revaskulariserade patienter med AMI orsakad av en enstaka proximal/mitt LAD-, CX- eller RCA-ocklusion som bedömts med koronar angiografi att inkluderas. Endast patienter med funktionell singelkärlssjukdom och utan tidigare hjärtsjukdom kommer att inkluderas. Patienter kommer att väljas ut för screening och uppmanas att delta efter den akuta PCI. Den första CMR kommer att utföras 48±12 timmar efter den primära PCI. En uppföljande CMR kommer att utföras en vecka, två månader och ett år efter index PCI. Vid varje CMR-undersökning (inklusive screeningfasen) kommer blodprov att tas, och klinisk undersökning och ekokardiografi kommer att utföras. Studiepopulationen kommer att hanteras under och efter sin AMI enligt nuvarande optimala riktlinjer, och alla patienter kommer att övervägas för samma medicinska behandling, inklusive ACE-hämmare och betablockerare. Studien kommer att utvärdera förekomsten av mikrovaskulär obstruktion vid baslinjen kontra förändringar över tid i CMR-data och biokemiska markörer för kollagenomsättning, neurohormonell aktivitet och inflammation.

Uppskattning av provstorlek. För att upptäcka en skillnad i LV-massa på 10 g med en styrka på 80 % och en p = 0,05 är det nödvändigt att inkludera 14 patienter. För att visa en skillnad i ejektionsfraktion på 5 % med en styrka på 90 % och p = 0,05 räcker det att inkludera 5 patienter. I en studie av Wu och medarbetare visade sen förstärkning CMR en signifikant skillnad i kliniskt resultat efter hjärtinfarkt när 38 patienter (med eller utan kronisk hjärtsvikt) delades in i tre grupper efter infarktens storlek. För att ta hänsyn till avhopp och biologisk variation kommer vi att inkludera minst 20 patienter med mikrovaskulär obstruktion. Det uppskattas att mikrovaskulär obstruktion kvarstår hos cirka 30-40 % av alla patienter som genomgår revaskularisering. Gruppen av patienter utan mikrovaskulär obstruktion kommer följaktligen att vara 40 patienter, vilket genererar en total studiepopulation på 60 patienter.