RM, Infarto do Miocárdio e Insuficiência Cardíaca (KoMPiS)

Introdução. A doença cardiovascular é responsável por 30% da mortalidade mundial, sendo responsável por aproximadamente 15 milhões de óbitos por ano. A melhora nas estratégias de tratamento médico nas últimas décadas produziu uma redução tremenda na mortalidade relacionada ao infarto agudo do miocárdio (IAM). Desde a década de 1960, a mortalidade em curto prazo (30 dias) diminuiu de aproximadamente 30% para a atual taxa de mortalidade de 6,5%. O sucesso do tratamento moderno do IAM, no entanto, levou a um número crescente de pacientes sobreviventes ao IAM, criando assim um grupo crescente de pacientes de alto risco que precisam de tratamento e cuidados adicionais. O desenvolvimento de insuficiência cardíaca e o risco de isquemia recorrente e reinfarto são as duas principais ameaças a essa população. Para melhorar ainda mais o tratamento e os resultados nesta população de alto risco, é necessária a estratificação precoce do risco com base em uma compreensão completa dos mecanismos operacionais por trás da transição do infarto agudo para a insuficiência cardíaca.

IAM, reperfusão e obstrução microvascular. A terapia de reperfusão tem sido um dos maiores sucessos no tratamento do IAM, e existem inúmeros estudos que sustentam a ideia de abertura de artérias coronárias ocluídas, principalmente no contexto de um IAM. No entanto, mesmo na presença de uma artéria relacionada ao infarto patente, ainda pode haver reperfusão inadequada no nível do tecido. Esse fenômeno, conhecido como no-reflow, pode impedir a reperfusão ideal devido à obstrução microvascular. Estima-se que a obstrução microvascular ocorra em 30-40% de todos os pacientes revascularizados, apesar de uma artéria permeável; os mecanismos fisiopatológicos subjacentes exatos são parcialmente desconhecidos. A obstrução microvascular pode possivelmente ser devida ao sequestro de neutrófilos na microvasculatura que subsequentemente leva à oclusão microvascular por eritrócitos, leucócitos e restos celulares. Ainda não está claro se o estímulo para o desenvolvimento da obstrução microvascular se origina exclusivamente durante a oclusão coronariana ou se a reperfusão desempenha um papel ativo na progressão do fenômeno.

Obstrução microvascular e insuficiência cardíaca. A presença de obstrução microvascular após IAM prediz prognóstico pós-infarto desfavorável e desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda e remodelamento ventricular esquerdo. A remodelação ventricular esquerda está associada ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca e está diretamente relacionada à magnitude da obstrução microvascular logo após o IAM experimental e clínico1, bem como 6 meses após o evento agudo. Os mecanismos pelos quais a obstrução microvascular induz o remodelamento ventricular permanecem desconhecidos. As possibilidades incluem a potencialização do afinamento da parede e da expansão do infarto logo após o infarto, bem como o potencial comprometimento da cicatrização do infarto, dada a associação entre a presença de obstrução microvascular e maior formação de cicatriz transmural 6 meses após o IAM.

Avaliação da obstrução microvascular. Até recentemente, a obstrução microvascular só podia ser avaliada por métodos como microesferas radioativas e outras técnicas histopatológicas, que só podiam ser realizadas na fase terminal de um estudo experimental, e não clinicamente. No entanto, os recentes avanços no campo da imagem cardíaca não invasiva permitiram a avaliação seriada desse fenômeno pela ressonância magnética cardíaca (RMC), facilitando uma compreensão muito maior de seu significado fisiopatológico e prognóstico.

Avaliação do remodelamento ventricular esquerdo pela RMC. As alterações patológicas associadas ao desenvolvimento da insuficiência cardíaca incluem alterações na geometria e função, miócitos e matriz extracelular. A avaliação da remodelação do ventrículo esquerdo inclui a estimativa do tamanho e forma do ventrículo esquerdo, a massa do ventrículo esquerdo e uma avaliação funcional, incluindo uma estimativa da fração de ejeção.

Marcadores bioquímicos de formação de cicatriz, inflamação e disfunção VE. O prognóstico após o IM está relacionado tanto à extensão da perda de células miocárdicas quanto à qualidade e quantidade de reparo do miocárdio infartado. O destino do tecido fibroso após o infarto agudo do miocárdio, incluindo regressão, persistência ou progressão da fibrose, é importante para a compreensão dos mecanismos subjacentes à natureza progressiva da remodelação do VE após o IAM. A avaliação não invasiva da formação de tecido fibroso pode ser realizada medindo os marcadores séricos da renovação do colágeno.

Após o IAM, o colágeno fibrilar aparece tanto na cicatriz do infarto quanto distante do local do infarto do miocárdio, incluindo tecido viável dos ventrículos infartados e não infartados. Em ratos, o mRNA do procolágeno para os colágenos tipo I e III está aumentado no ventrículo direito a partir do dia 2 após um IM transmural do ventrículo esquerdo. O aumento da renovação do colágeno pode durar vários meses ou até anos.

O propeptídeo aminoterminal do procolágeno tipo I (PINP) e o propeptídeo aminoterminal do procolágeno tipo III (PIIINP) são liberados durante a biossíntese do colágeno e podem ser utilizados como marcadores desse processo. O PIIINP reflete a renovação do colágeno dos tecidos moles e é elevado após o IAM, atingindo um platô após quatro dias com o maior aumento em pacientes com grandes infartos e redução aguda da função VE. O aumento do PIIINP sérico medido na fase subaguda do infarto do miocárdio está associado à fração de ejeção do VE deprimida persistentemente, dilatação e enchimento diastólico restritivo. A desobstrução da artéria relacionada ao infarto reduz a resposta PIIINP e a formação de cicatriz.

O papel do colágeno tipo I após IAM é menos claro. Tem sido sugerido que há um aumento tardio na síntese de colágeno tipo I após o infarto do miocárdio, mas isso ainda precisa ser demonstrado. Entre os pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia mista (isquêmica e não isquêmica), níveis aumentados de CIPT, PINP e PIIINP estão associados a um risco aumentado de morte.

A modulação da deposição de colágeno e formação de cicatriz é realizada por uma intrincada interação entre neuro-hormônios (ex. aldosterona, angiotensina I e II, bradicininas, catecolaminas e peptídeos natriuréticos) e o sistema inflamatório. A relação entre CMR, marcadores de colágeno e neuro-hormônios não é conhecida neste cenário.

Objetivos do estudo. Caracterizar a progressão da doença e elucidar os mecanismos fisiopatológicos operatórios em pacientes com evidência de obstrução microvascular na RMC com contraste após IAM agudo.

Plano de estudo. Este é um estudo observacional de centro único, projetado para avaliar as diferenças entre pacientes com e sem evidências de obstrução microvascular na RMC. Para garantir um grupo homogêneo de pacientes, serão incluídos apenas pacientes revascularizados com sucesso com IAM causado por uma única oclusão proximal/média da LAD, CX ou ACD avaliada por angiografia coronária. Serão incluídos apenas pacientes com doença funcionalmente uniarterial e sem doença cardíaca prévia. Os pacientes serão selecionados para triagem e solicitados a participar após a ICP aguda. A primeira RMC será realizada 48±12 horas após a ICP primária. Um CMR de acompanhamento será realizado uma semana, dois meses e um ano após o índice PCI. A cada exame de RMC (incluindo a fase de triagem), serão coletadas amostras de sangue e realizado exame clínico e ecocardiográfico. A população do estudo será gerenciada durante e após o IAM de acordo com as diretrizes ideais atuais, e todos os pacientes serão considerados para a mesma terapia médica, incluindo inibidores da ECA e betabloqueadores. O estudo avaliará a presença de obstrução microvascular na linha de base versus alterações ao longo do tempo nos dados de CMR e marcadores bioquímicos de renovação do colágeno, atividade neuro-hormonal e inflamação.

Estimativa do tamanho da amostra. Para detectar uma diferença na massa do VE de 10g com poder de 80% e p = 0,05, é necessário incluir 14 pacientes. Para mostrar uma diferença na fração de ejeção de 5% com um poder de 90% e p = 0,05, basta incluir 5 pacientes. Em um estudo de Wu e colaboradores, a RMC com realce tardio demonstrou uma diferença significativa no resultado clínico após infarto do miocárdio quando 38 pacientes (com ou sem insuficiência cardíaca congestiva) foram divididos em três grupos de acordo com o tamanho do infarto. Para contabilizar o abandono e a variação biológica, incluiremos um mínimo de 20 pacientes com obstrução microvascular. Estima-se que a obstrução microvascular persista em cerca de 30-40% de todos os pacientes submetidos à revascularização. O grupo de pacientes sem obstrução microvascular será, portanto, de 40 pacientes, gerando uma população total de estudo de 60 pacientes.